Síntese e avaliação biológica de derivados 5-arilidenosbarbitúrico obtidos via condensação de Knoevenagel

Abstract

A síntese orgânica de compostos, quando adequada aos postulados da química verde, é um caminho prático, rápido, de baixo custo e sustentável para obtenção de novas moléculas com propriedades de interesse comercial, inclusive farmacológica. Os derivados 5-arilidenos barbitúricos, que embora já acumulem relatos de sua síntese por diferentes metodologias, carecem de estudos biológicos que investiguem suas propriedades farmacológicas e toxicológicas. Dez derivados 5-arilidenos barbitúricos foram sintetizados via reação de Knoevanagel otimizada, adotando como catalisador a enzima sintética polietilenoimina suportada em líquido iônico (PEI.LI). Os 10 produtos foram purificados por recristalização em água a 60 °C seguida de cromatografia em camada delgada e espectroscopia em ultravioleta/visível e ainda tiveram seus pontos de fusão aferidos e rendimentos calculados. A caracterização dos produtos ocorreu pela concatenação de técnicas de espectroscopia de infravermelho e de ressonância magnética nuclear. Adicionalmente, foram avaliadas suas atividades biológicas realizando o teste de atividade antioxidante por meio do ensaio de sequestro do radical 2,2- difenil-1-picril-hidrazil (DPPH), os testes de atividade antibacteriana por meio dos ensaios de antibiograma, concentração inibitória mínima (CMI) e concentração mínima bactericida (CMB) e o teste de viabilidade de fibroblastos foi feito por ensaio padrão por brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium (MTT). O processo de otimização das condições reacionais da reação de Knoevenagel proposta, obteve-se as seguintes condições reacionais ideais e adequadas aos postulados da química verde: mistura de 1 mmol dos reagentes 1:1 e 50 mg de PEI.LI, solubilizada em 5 mL de água, a 80ºC, por 4 horas e sob agitação magnética. A reação otimizada mostrou-se satisfatória para produção de compostos com bons rendimentos, que variaram de 68-99%. Quando avaliadas as propriedades biológicas dos 10 compostos 5-arilidenos barbitúricos gerados, ficou evidente o potencial promissor dessas moléculas, especialmente do composto nitrado, o derivado 3 (5-(2-hidroxi)benzilideno de ácido barbitúrico), que apresentou atividade bactericida de espectro ampliado tanto contra a bactéria gram-negativa E. coli (CMI ≤ 500 µg mL-1 ; CMB < 2000 µg mL-1 ) como contra o bacilo gram-positivo B. subtilis (CMI ≤ 100 µg mL-1 ; CMB < 1000 µg mL-1 ). Quando avaliada a atividade antifúngica, apenas os derivados 5-arilidenos barbitúricos 1 e 3 apresentaram atividade moderada contra a levedura C. albicans (CMI ≥ 500 µg mL-1 ). Adicionalmente, os derivados 1 (5-benzilideno de ác. barbitúrico) e 5 (5-(3-nitro) benzilideno de ác. barbitúrico) mostraram atividade antioxidante e IC50 (1 - AAO%: 70,44; IC50: 58,02 / 5 - AAO%: 69,95; IC50: 57,82) semelhantes as do controle positivo quercetina (AAO%: 95,55; IC50: 52,02) na maior concentração testada (400 µg mL-1 ). Por fim, na avaliação da citotoxicidade em células de mamíferos, os compostos 5-arilidenos barbitúricos testados não mostram citotoxicidade estatisticamente relevantes (P≤0,05). O estudo teórico estrutura-atividade usando a teoria do funcional da densidade, por meio do funcional de troca e correlação híbrido M062X e utilizando dos conjuntos de base 6-311++G(d,p) se mostrou eficaz na descrição qualitativa quanto aos descritores geométricos e eletrônicos dos compostos em questão. Diante dos resultados obtidos, novas investigações dessas e de outras propriedades biológicas, toxicológicas e farmacológicas desses compostos serão promissoras.