História evolutiva do HIV-1 no Brasil

Abstract

A caracterização dos diferentes subtipos do HIV-1 prevalentes em uma região geográfica, assim como a compreensão da origem e disseminação desses subtipos, é essencial para definir estratégias de prevenção e intervenção nas epidemias locais de HIV/AIDS. O presente trabalho analisou 895 seqüências de pol disponíveis no GenBank, visando descrever os principais subtipos do HIV-1 prevalentes no Brasil, o perfil de resistência de linhagens não expostas a anti-retrovirais, a prevalência de assinaturas e epitopos na protease e transcripatse reversa (RT) e reconstruir a origem e os principais padrões de disseminação dos subtipos B e C do HIV-1 no Brasil. O subtipo B (65,6%) foi o mais prevalente, seguido dos subtipos C (14,1%) e F (6,1%). As formas recombinantes representaram 14,1% das seqüências analisadas. Foram encontradas oito mutações primárias na protease que diminuem a susceptibilidade aos inibidores de protease (PI): L24I, D30N, M46I/L, I54L/V, V82L e I84V. Na RT, foram identificadas 16 mutações associada a resistência aos inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (NRTI), A62V, D67N/G, T69E/N/S/d, K70R, V75I/L/M, F77L, V118I, Q151M e M184V, e 18 que conferem resistência aos inibidores de transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos (NNRTI), V90I, A98G, L100I, K101E/N/Q, K103N/R, V106I/L, V108I, E138A/G/K, V179D/T, Y181C e G190A. A transmissão de linhagens resistentes aos PI, NRTI e NNRTI foi de 1,2%, 1,8% e 2,1%, respectivamente. Quanto à variabilidade genética de pol, foram identificadas duas possíveis assinaturas, N37K e R41N, na protease de linhagens do subtipo C do HIV-1, dois epitopos reconhecidos por células T CD4+ na protease e 18 por células T CD8+, sendo cinco na protease e 13 na RT. Desses últimos, KLVDFRELNK, GIPHPAGLK, TVLDVGDAY, NETPGIRYQY, IRYQYNVL e VIYQYMDDL, são altamente recomendados para a produção de protótipos vacinais a serem aplicados no Brasil. A entrada do subtipo B do HIV-1 no Brasil ocorreu no início da década de 70, pelo Rio de Janeiro e Rio Grande do Sul, a partir dos quais as linhagens se dispersaram exponencialmente em direção a outros estados do Nordeste e Centro-Oeste do país. O subtipo C, por sua vez, entrou no Paraná, em meado da década de 70, e, logo após sua introdução, disseminou exponencialmente no Sul do país. A aplicação de análises fillogenéticas de alta resolução, análises de coalescência e filogeografia permitiu a caracterização da epidemia do HIV-1 no Brasil, a re-avaliação de hipóteses e a formulação de novas teorias sobre a origem e disseminação dos subtipos B e C no país. ________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Characterizing the different HIV-1 subtypes prevalent in a geographic region as well as understanding the origin and dissemination of these subtypes are essential to define prevention and intervention strategies targeting local HIV/AIDS epidemics. The present study analyzed 895 pol sequences, available at GenBank, aiming to describe the main HIV-1 subtypes prevalent in Brazil, the resistance profile of naïve lineages, the prevalence of signatures and epitopes in protease and reverse transcriptase (RT), and reconstruct the origin and the main dissemination patterns of HIV-1 subtypes B and C in Brazil. The subtype B (65.6%) was the most prevalent followed by subtypes C (14.1%) and F (6.1%). The recombinant forms represented 14.1% of the analyzed sequences. At protease, eight major mutations which reduce the susceptibility to protease inhibitors (PIs) were found: L24I, D30N, M46I/L, I54L/V, V82L and I84V. At RT, 16 mutations associated to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) resistance, A62V, D67N/G, T69E/N/S/d, K70R, V75I/L/M, F77L, V118I, Q151M and M184V, and 18 mutations that confer resistance to the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), V90I, A98G, L100I, K101E/N/Q, K103N/R, V106I/L, V108I, E138A/G/K, V179D/T, Y181C and G190A, were identified. The transmission of lineages resistant to PIs, NRTIs and NNRTIs were 1.2%, 1.8% and 2.1%, respectively. Regarding pol genetic variability, we identified two possible signatures, N37K e R41N, at HIV-1 subtype C protease, two T CD4+ epitopes and 18 T CD8+ epitopes, of which five were at protease and 13 at RT. Concerning these last ones, KLVDFRELNK, GIPHPAGLK, TVLDVGDAY, NETPGIRYQY, IRYQYNVL and VIYQYMDDL are highly recommended to the production of vaccine prototypes to be applied in Brazil. The HIV- 1 subtype B introduction in Brazil occurred in the beginning of 1970s, through Rio de Janeiro and Rio Grande do Sul, from where the lineages exponentially spread to Northeastern and Central Brazil. The subtype C, in turn, entered in Paraná, during mid- 1970s, and, briefly after its introduction, started to spread exponentially in the South region. The application of high-resolution phylogenetics, coalescent analysis and phylogeography, allowed an in-depth characterization of the HIV-1 epidemic in Brazil, the reevaluation of hypothesis and the formulation of new insights about the origin and dissemination of subtypes B and C in the country.