Síntese e avaliação de derivados tetraidroacridínicos planejados a partir dos lipídeos fenólicos do LCC como ligantes multialvo para a Doença de Alzheimer

Abstract

A doença de Alzheimer continua sendo um dos grandes desafios da saúde pública, cujo número de pacientes afetados aumentará de 35 milhões para surpreendentes 139 milhões até 2050. A incerteza sobre a etiologia e a natureza multifatorial da doença de Alzheimer (DA) são razões para a falta de fármacos eficazes ao mesmo tempo que são a base para o desenvolvimento de ligantes multialvos-dirigidos (LMAD). À medida que os casos aumentam nos países em desenvolvimento, há necessidade de novos medicamentos que sejam não apenas eficazes, mas também acessíveis. Com essa motivação, descrevemos os primeiros LMAD sustentáveis, derivados do líquido da casca de castanha de caju (LCC) – resíduo alimentar barato com propriedades anti-inflamatórias. Aplicamos uma combinação das estruturas dos componentes do LCC funcionalizados e modelos de acetilcolinesterase (AChE)/butirilcolinesterase (BChE) bem estabelecidos para a tacrina. Os LMAD foram selecionados com base na toxicidade em células hepáticas, neuronais e microgliais. Estudos enzimáticos revelaram inibidores potentes e seletivos de AChE/BChE (43, 44 e 61), com atividades subnanomolares. A investigação em células da microglia BV2 revelou atividades antineuroinflamatórias e neuroprotetoras para 43 e 44 (a 0,01 μM), confirmando o planejamento racional para esta classe de compostos.