O potencial efeito antitumoral dos produtos de secreção do tecido adiposo marrom em células de hepatocarcinoma : o papel da proteína adaptadora ASC presente neste tecido

Abstract

O hepatocarcinoma (HCC) está entre os cânceres que mais matam no mundo. Doenças metabólicas no fígado e a obesidade então entre os fatores de risco para o seu desenvolvimento. O tecido adiposo pode atuar como suporte energético para tumores. Este órgão endócrino é dividido em dois tipos principais: o tecido adiposo marrom (brown adipose tissue - BAT) e o tecido adiposo branco (white adipose tissue - WAT), os quais possuem funções distintas. Adicionalmente, estes tecidos podem mediar inflamação através da secreção de citocinas, liberadas a partir da ativação de inflamassomas. Dentre as proteínas necessárias para a montagem desses inflamassomas, está a proteína adaptadora ASC, cujo papel no tecido adiposo branco e marrom é pouco conhecido. Neste trabalho buscamos investigar se moléculas secretadas por BAT e WAT apresentam efeitos diferenciais sobre o HCC, bem como avaliar o papel da proteína ASC presente nesses tecidos na modulação de parâmetros dessa malignidade. Para isso, estimulamos células de linhagem de HCC (Hepa-1c1c7) com o produto de secreção de BAT e WAT advindos de camundongos selvagens (Wild-type, WT) e knokouts (KO) para a proteína ASC (ASC-/- ). Nossos dados mostraram que o produto de secreção de WAT aumentou a viabilidade celular mitocondrial e diminuiu a morte de células Hepa-1c1c7, sendo que a proteína adaptadora ASC deste tecido é importante para a indução de LTB4 e nitrito nessas células neoplásicas. Em contraste, o produto de secreção do BAT diminuiu a proliferação de células neoplásicas, aumentou a biogênese de corpúsculos lipídicos (CLs), os níveis de PPARγ, LTB4, espécies reativas (RS) e induziu morte por apoptose no HCC. Descrevemos também que a proteína adaptadora ASC deste tecido é importante para a proliferação, biogênese de CLs, produção de óxido nítrico e indução de apoptose nessas células. Em adição, nossos achados mostraram que na ausência de ASC, o BAT induziu piroptose por meio da formação de poros na membrana, liberação de lactato desidrogenase (LDH) e ativação de caspase-1 mediadas pelo inflamassoma NLRP3 e por espécies reativas de oxigênio (ROS). Devido às diferenças na ação entre BAT e WAT sobre o HCC, sugerimos que esses tecidos secretam moléculas distintas as quais podem beneficiar, no caso do WAT, ou prejudicar, no caso do BAT, as células neoplásicas. Em suma, concluímos que há um efeito diferencial entre BAT e WAT sobre o HCC, sendo que o produto de secreção do BAT possui ação antitumoral, com participação da proteína adaptadora ASC. Ademais, o BAT induz apoptose no HCC, também influenciada por ASC, a qual ausente associa-se à indução majoritariamente de piroptose nas células Hepa1c1c7.