Efeito da pentoxifilina nas vias canônica e não canônica do NF-kB determinantes de resposta inflamatória em modelos suscetíveis ou não à malária cerebral

Abstract

A pentoxifilina (Ptx) tem ação pleiotrópica sobre o sistema imunitário e modula a produção da citocina inflamatória fator de necrose tumoral- (FNT-) que participa dos mecanismos fisiopatogênicos das formas cerebrais da malária. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito da Ptx nas vias de ativação do NF-B, via que controla a resposta inflamatória que está envolvida na patogenia das formas graves da malária. Foram estudados camundongos susceptíveis (CBA e C57BL6) e resistentes (BALB/c) à malária cerebral (MC). Grupos de estudo: 1) controle (C), 2) tratado com a Ptx (Ptx), 3) Infectado pelo P.berghei ANKA (Pb) 4) Infectado e tratado com Ptx (Pb+Ptx). O tratamento foi feito do terceiro ao sexto dia de infecção, por via oral. Avaliou-se curva de sobrevida, parasitemia, hematócrito, peso, produção de corpúsculos lipídicos, de citocinas, expressão de receptores para o FNT- e moléculas da via do NF-B por citometria de fluxo. Foram estudados em macrófagos peritoneiais, micróglia, soro e/ou homogenato do tecido cerebral. A infecção malárica aumentou a expressão dos corpúsculos lipídicos nos três modelos e induziu maior produção das citocinas inflamatórias FNT-, IFN-, IL-6 e a MCP-1. O perfil de resposta imune, avaliado pela produção das citocinas no homogenato do tecido cerebral mostrou predomínio Ta2 no CBA e Ta1 e Ta17 no C57BL6 e BALB/c. Houve menor expressão do r1TNF e maior do rLTX em todos os modelos. Das moléculas da via do NF-B, o Rel A (via canônica) foi a molécula mais expressa em todos os grupos e o RelB (via não canônica) teve menor expressão na maioria dos grupos. No BALBc, a expressão do p50 e p52 mostrou se homogênea nos grupos. No CBA e C57BL6, houve menor expressão da molécula p52 do que p50, sugerindo ativação preferencial da via canônica; enquanto que no BALBc teve ativação equilibrada de ambas as vias. No C57BL6, que apresenta a forma mais grave da doença e mortalidade mais precoce, houve maior expressão de RelA e p50 (via canônica). A infecção malárica aumentou a expressão do rLTX no BALB/c, mas diminuiu a expressão de RelA e p52 no CBA, e p50 e p52 no C57BL/6. O tratamento com a Ptx aumentou a sobrevida e a expressão do FADD no modelo CBA, mas diminuiu a expressão de corpúsculos lipídicos, das moléculas RelA e p52, e a concentração da IL-2 nesse modelo. No C57BL/6, a Ptx reduziu a concentração de IL-6, IL-2 e IL-17, e a expressão de p50 e p52, mas aumentou a expressão do NIK e do TRAF. No BALB/c a Ptx modulou negativamente a IL-6 e o RelA. Os três modelos apresentaram perfis de respostas de citocinas e de moléculas da via do NF-B diferentes sugerindo que os mecanismos imunopatogênicos da doença malárica foram diferentes. O perfil de ativação da via do NF-B foi particular para cada modelo com predomínio de ativação da via canônica em todos, mas no BALB/c parece ter havido um maior equilíbrio da resposta com perfil de ativação da via canônica e não canônica de menor intensidade do que para os outros modelos. As diferenças entre os modelos estudados nas vias de ativação do NF-B e na produção das citocinas à infecção malárica podem explicar as respostas diferentes dos três modelos ao tratamento dos animais infectados com a Ptx.