O uso concomitante do par amônia e formaldeído em reações de Ugi e sua aplicação na síntese de análogos do produto natural Pepticinamina E – Inibidor da Farnesiltransferase

Abstract

O produto natural Pepticinamina E, isolado a partir da cultura de bactérias Streptomyces, é um inibidor da enzima farnesiltransferase, tendo assim importante aplicação como possível agente antitumoral. Isso instigou que alguns trabalhos explorassem rotas sintéticas para sua síntese total. Uma estratégia sintética que tem grande aplicabilidade na síntese total de produtos naturais são as reações multicomponentes, que minimizam o número de etapas sintéticas, aumentando a complexidade estrutural, além de possibilitarem a rápida obtenção de um acervo de análogos com alta diversidade molecular, que podem ser aplicados para avaliar a relação estrutura atividade. No presente trabalho, foi utilizada a reação quatro componentes de Ugi como etapa chave na síntese de fragmentos da Pepticinamina E e análogos. O produto natural foi dividido em três fragmentos. O primeiro é um derivado do ácido cinâmico, que seria obtido em uma rota sintética com três etapas. No entanto, não foi possível realizar a etapa de redução estereosseletiva em larga escala, sendo necessário modificar a síntese total, deixando essa etapa para o final da rota. O segundo fragmento, envolve a etapa chave da síntese total (reação de Ugi), onde todos os componentes da Ugi foram sintetizados com sucesso e a reação de Ugi foi testada com análogos simplificados e com os componentes sintetizados e em alguns casos foi possível separar os diastereoisômeros formados nessa reação por coluna cromatográfica. O terceiro fragmento (uma 2,5-dicetopiperazina) foi sintetizado a partir de duas rotas sintéticas diferentes. Uma delas via acoplamento de peptídeo e outra via reação de Ugi, onde foi publicada uma nova metodologia para superar o desafio do uso concomitante de amônia e formaldeído, empregando a hexametilenotetramina (HMTA) nessas reações. A otimização das condições de reação foi investigada, juntamente com o escopo da reação, onde foram sintetizadas mais de 20 moléculas com diferentes grupos funcionais em bons a excelentes rendimentos. Já foram estabelecidas as condições experimentais para as reações de acoplamento entre os fragmentos para a obtenção de um análogo da pepticinamina E.