Novos alvos terapêuticos no tratamento do câncer de cabeça e pescoço

Abstract

O campo em evolução da medicina personalizada desempenha um papel cada vez mais relevante na prevenção, diagnóstico, prognóstico e terapêutica do câncer. Diversas vias de sinalização celular, que são fundamentais na regulação do metabolismo das células, encontram- se desreguladas no câncer e estão diretamente relacionadas ao desenvolvimento, crescimento, proliferação e metástase tumoral. Dentre elas, a via de sinalização PI3K-AKT-mTOR encontra- se frequentemente alterada em várias malignidades e foi constatado ser a via mais desregulada no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC). Além disso, evidências científicas sugerem que modificações epigenéticas estão frequentemente envolvidas na carcinogênese, progressão tumoral e resistência à terapia de cabeça e pescoço. O objetivo deste estudo foi analisar por meio da técnica de imuno-histoquímica, o perfil de expressão das proteínas da via PI3K-AKT-mTOR em pacientes com HNSCC, e relacionar os níveis de expressão proteica com características clínico-patológicas dos pacientes, bem como avaliar, in vitro, o perfil de expressão dessa via em linhagens celulares de HNSCC. Simultaneamente, realizou-se um estudo de revisão sistemática, a fim de verificar se a via do mTOR está superexpressa em amostras de pacientes com HNSCC, e se a superexpressão está associada a um pior prognóstico dos pacientes. Ademais, objetivou-se investigar pela primeira vez, os efeitos in vitro do Entinostat, um inibidor de histona desacetilase (HDAC), em linhagens celulares de câncer oral. A revisão sistemática constatou que proteínas da via do mTOR estão superexpressas no HNSCC, e que a alta expressão está relacionada à redução da sobrevida total (OS) e da sobrevida livre de doença (DFS) dos pacientes. A análise imuno-histoquímica observou que as proteínas da via PI3K-AKT-mTOR estão superexpressas em pacientes com HNSCC e, inversamente, a proteína PTEN, inibidora da via, foi encontrada em baixa expressão na maioria dos casos. O estudo in vitro também demonstrou alta expressão gênica e proteica da via. Na análise clínico-patológica, observou-se significativa associação entre a expressão de AKT e o gênero, como também entre a expressão de AKT e a expressão de PTEN. O estudo com Entinostat demonstrou que esta droga é citotóxica para as células de câncer oral, por diminuir a proliferação e a viabilidade celular. O Entinostat induziu a interrupção do ciclo celular, o aumento da geração de espécies oxigênio reativas (ROS), reduziu os níveis quantitativos de células- tronco do câncer, inibiu HDAC e aumentou os níveis de expressão de proteínas histonas acetiladas. Foi demonstrado ainda que esta droga levou ao aumento da proteína supressora p21, importante reguladora do ciclo celular. Concluiu-se que a via PI3K-AKT-mTOR apresenta-se superexpressa no HNSCC, consistindo em um importante alvo na terapia desse tipo de câncer. Concluiu-se, também, que o Entinostat é eficaz na redução de células tumorais orais, sugerindo constituir um agente terapêutico promissor no câncer oral.