Avaliação da atividade anti-inflamatória de derivados de imidazopiridinas (IMPs) pela inibição de TNF-alfa

Abstract

O equilíbrio da inflamação é de extrema importância na mediação da resposta imune inata, sendo responsável pelo controle e desenvolvimento de várias doenças relacionadas à imunidade. Estas geralmente surgem de inflamação crônica, por excesso de sinalização pró-inflamatória que abrange diferentes caminhos e moléculas de sinalização. Um papel importante é desempenhado por citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF-α), que geralmente funciona como um iniciador da sinalização pró-inflamatória. A sua desregulação está amplamente associada ao desenvolvimento e progressão de patologias, como artrite reumatoide, psoríase e sepse. Inibidores de TNF-α surgiram como tratamento, mas encontraram dificuldades em especificidade, produção e eficiência. Com uma relação custo/benefício desfavorável das terapias anti-TNF-α atuais, surge a demanda por novos métodos de tratamento. A produção de pequenas moléculas inibidoras de citocinas se mostra como uma alternativa viável e promissora para o tratamento terapêutico. Uma classe de compostos, as imidazopiridinas mostram um espectro de aplicação muito amplo, incluindo a inbição da produção de TNF-α. Oito diferentes derivados de imidazopiridinas foram projetados e sintetizados com o objetivo de testar a atividade inibidora de TNF-α. Nosso objetivo é verificar a ação desses derivados na resposta inflamatória estimulada por lipopolissacarídeos (LPS) e elucidar quais caminhos intracelulares envolvendo TNF-α são

alterados com o uso dessas moléculas. Em nossas observações, o tratamento com LPS de células U- 937 e macrófagos peritoneais induziu um aumento na produção de TNF-α, que foram inibidos pelo

tratamento com os compostos 4B e 4J de maneira dose-dependente. Tais compostos agem de maneira diferencial na regulação da produção de TNF-α, atuando em particular na sinalização de vias intracelulares iniciadas pela interação entre o receptor toll-like-4(TLR4) e seu ligante. Imidazopiridinas foram capazes de inibir o produto final desta via, a ativação do fator nuclear kappa B (NFkB), atuando também sobre proteínas e quinases acessórias, bem como em vias de cAMP e óxido nítrico. Estes resultados indicam que imidazopiridinas podem ser utilizadas como agentes terapêuticos e abre horizontes para estudos sobre sua estrutura e o desenvolvimento de compostos promissores para o tratamento de patologias inflamatórias.