Efeito da cabergolina no adenoma hipofisário clinicamente não funcionante e correlação dos polimorfismos do gene do receptor do glicocorticoide e da proteína AIP nos corticotropinomas

Abstract

A abordagem das doenças hipotálamo-hipofisárias representa um desafio na endocrinologia. Em geral, as doenças que envolvem a hipófise possuem elevada morbidade, taxas de mortalidade acima do observado na população geral e propedêutica diagnóstica e terapêutica complexas. Uma melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na patogênese dessas condições certamente é um caminho para o desenvolvimento de alternativas terapêuticas nesse contexto. No presente estudo, investigamos a eficácia de uma modalidade de tratamento medicamentoso para o adenoma clinicamente não funcionante (ACNF), e analisamos aspectos genéticos em correlação com a tumorigênese e fenótipo, em pacientes portadores de corticotropinomas - doença de Cushing (DC). Na investigação do ACNF, avaliamos a eficácia da cabergolina (2mg/semana) no tratamento desses tumores em um acompanhamento de curto prazo (6 meses). Dezenove pacientes (10 homens e 9 mulheres) foram submetidos ao tratamento no Hospital Universitário de Brasília (HUB). Onze desses tinham realizado cirurgia transesfenoidal previamente e 8 deles não tinham sido submetidos a nenhum procedimento. Mais da metade (57,89%) dos pacientes tiveram progressão tumoral no último ano antes do início da cabergolina. Após o uso dessa medicação por 6 meses, apenas 21% apresentaram aumento do volume tumoral. Houve redução do volume inicial do tumor em 78,5% dos pacientes (redução significativa, acima de 25%, em 31,5% e redução de pelo menos 10% em 47% dos pacientes). O estudo da doença de Cushing incluiu 53 pacientes acompanhados no HUB, que foram investigados para 2 genes (do receptor de glicocorticoide - GR e da proteína de ligação ao receptor do hidrocarboneto de arila - AIP). Há evidências de que polimorfismos no gene GR levam à alteração do funcionamento normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e à vulnerabilidade para distúrbios psiquiátricos na população geral. Como a doença de Cushing é amplamente associada aos diversos transtornos psiquiátricos, e cursa essencialmente com hipersecreção crônica de glicocorticoides, uma melhor compreensão dos mecanismos genéticos envolvidos na expressão fenotípica dessa doença pode contribuir, no futuro, para uma melhor condução desses pacientes. Foram investigados os polimorfismos rs6190 (R23K) e rs41423247 (BclI). O polimorfismo R53K do gene GR não foi encontrado entre os 53 pacientes, entretanto o polimorfismo BclI foi encontrado em alta frequência nessa amostra. O grupo com distúrbio psiquiátrico apresentou BclI em homozigose significativamente maior que o grupo controle (45% e 8%, respectivamente). Mutações no gene AIP, por sua vez, foram demonstradas como causadoras do adenoma hipofisário familiar isolado (FIPA), e têm sido descritas em pacientes com tumores hipofisários esporádicos, principalmente nos tumores secretores de hormônio do crescimento ou de prolactina. Na doença de Cushing, a prevalência de mutações nesse gene é baixa. Avaliamos o genótipo do AIP em pacientes portadores de corticotropinomas. Em consonância com os dados da literatura, nenhuma mutação foi encontrada na nossa amostra. Entretanto, o que despertou interesse foi a alta prevalência do polimorfismo localizado no exon 1 desse gene (rs139459091, variante proteica R9Q) e a presença da variante K201*. Futuras investigações incluindo um número maior de pacientes, bem como a realização de estudos funcionais, são necessárias para a compreensão da real importância desses achados. A investigação do uso cabergolina nos ACNF foi animadora (redução tumoral com essa medicação), bem como o estudo da correlação dos aspectos genéticos na expressão fenotípica dos adenomas hipofisários (o polimorfismo do gene GR, BclI em homozigose, foi estatisticamente mais significativo na DC). Já em relação à pesquisa sobre a tumorigênese na DC, mais estudos são necessários para estabelecer sua relação com o gene da proteína AIP.