Avaliação toxicológica aguda dos derivados diidropirimidinonas 4p E 4bc

Abstract

O câncer é uma doença complexa e multifatorial que possui alta incidência e mortalidade em todo mundo. Os fármacos utilizados na terapia convencional apresentam inúmeros efeitos adversos e resistências, portanto existe a necessidade de desenvolvimento de novos antineoplásicos mais seguros e eficazes. O monastrol surgiu como uma opção para o tratamento do câncer e derivados diidropirimidinonas foram sintetizados e seu efeito antitumoral investigado. Os compostos 4p e 4bc apresentaram em estudos prévios atividade citotóxica contra linhagens de adenocarcinoma (MCF-7 e MDA-MB-231), sendo seletiva para as células tumorais. Diante dos resultados in vitro o presente estudo tem como objetivo a avaliação toxicológica aguda in vivo desses derivados e traçar o perfil da biodisponibilidade. Inicialmente foi avaliada a toxicidade após administração oral do 4p e 4bc, logo depois através de um estudo adicional pela via intravenosa apenas para o 4bc, não sendo observada morte, sinais clínicos de toxicidade em todas as doses e vias avaliadas. Com base nesse estudo para a exposição oral os compostos foram classificados como categoria 5 pela GHS. Também não foram reveladas alterações clinicamente relevantes no consumo de ração, água, ganho de peso e índice dos órgãos em ambos os estudos. Os exames histológicos e anatomopatológicos revelaram normalidade em todos os grupos dos ensaios. Através dos exames hematológicos e bioquímicos os parâmetros que se apresentavam fora da normalidade para a administração oral (Leucócitos, Monócitos, Contagem de plaquetas, Ureia) e intravenosa (Leucócitos, Monócitos, Contagem de plaquetas, Ureia e AST) foram relatados para todos os grupos, indicando não ser um efeito da exposição aos DHPMs. A diferença significativa e clinicamente relevante reportada entre todos os grupos tratados e os controles foi revelada após a administração pela via intravenosa do 4bc, para os parâmetros triglicerídeos e glicose. Não foram determinados os compostos no sangue após exposição aguda oral e intravenosa através da cromatografia líquida de alta eficiência e ensaio de luminescência. Os resultados sugerem baixa toxicidade aguda pelas vias avaliadas, sendo necessária a continuidade dos estudos e toxicidade e avaliar mais profundamente o perfil farmacocinético dos derivados 4p e 4bc.