Caracterização citogenética molecular das variações no número de cópias (CNVs) de regiões genômicas associadas com anomalias no desenvolvimento do corpo caloso

Abstract

Uma das malformações mais comuns do sistema nervoso é a agenesia do corpo caloso (ACC) completa ou parcial que faz parte de um grupo de malformações cerebrais complexas que, normalmente, podem resultar em atraso no desenvolvimento neuropsicomotor (ADNPM), deficiência intelectual (DI) e estar ou não associada com dismorfias e malformações congênitas múltiplas. A etiologia da ACC é heterogênea e, na maioria das vezes, envolve alterações cromossômicas que não são identificadas por citogenética convencional. A análise cromossômica por microarranjos (CMA) permitiu ampliar o alcance e a sensibilidade na detecção de deleções e duplicações submicroscópicas para a compreensão de seus papéis nos processos patogênicos e tem revelado inúmeras alterações associadas à ACC. O principal objetivo deste estudo foi investigar a presença de rearranjos cromossômicos em pacientes com ACC associada à ADNPM e/ou DI e/ou malformações congênitas. Foram selecionados 54 pacientes com ACC total ou parcial, associada à ADNPM e/ou DI e sem diagnóstico de síndrome genética definida. Em todos eles foi realizada uma investigação de alterações cromossômicas submicroscópicas por meio da CMA utilizando a plataforma Affymetrix CytoScan®750k (Affymetrix, EUA). Dos 54 pacientes investigados, 32% apresentaram apenas alterações submicroscópicas não descritas no DGV (Database of Genomic Variants) que foram analisadas quanto à herança e seu potencial patogênico. A CMA realizada nos genitores identificou que em 50% destes indivíduos as alterações eram de novo e em 64% dos casos as CNVs envolviam microduplicações e/ou microdeleções que não poderiam ser detectadas pelas técnicas tradicionais de cariótipo. Não foram identificadas alterações recorrentes na amostra corroborando a grande heterogeneidade genética das malformações do CC. Além disso, identificou-se também que as alterações fenotípicas provocadas por treze CNVs distintas afetam um total de treze genes e quatro regiões citogenômicas críticas para o neurodesenvolvimento que exerceriam impacto direto ou indireto nas malformações do corpo caloso. Com isso, reafirma-se a importância da CMA como instrumento inicial no diagnóstico de quadros sindrômicos em que a etiologia é desconhecida.