Metalo-proteases de Mycobacterium tuberculosis : características moleculares e funcionais desempenham papel na biologia da interface patógeno-hospedeiro

Abstract

A tuberculose (TB) continua sendo um grande problema de saúde global e apesar de vários estudos terem abordado a relação entre o patógeno Mycobacterium tuberculosis (Mtb) e seu hospedeiro em um nível imunológico, poucos estudos têm abordado o impacto das respostas fisiológicas do hospedeiro sobre a infecção. Proteases produzidas por bactérias têm sido associadas com alterações importantes em tecidos do hospedeiro e como fatores de virulência. O Mtb tem mais de 100 genes que codificam proteases ou peptidases. No entanto, um pequeno número de proteases foram estudadas com detalhes e há cada vez mais provas de que essas enzimas podem ser bons alvos de drogas contra o M. tuberculosis e infecções bacterianas em geral. O Mtb produz uma protease chamada Zmp1, que parece estar associada com a virulência e teria uma ação como uma putativa enzima conversora de endotelina. As endotelinas são uma família de peptídeos vasoativos sendo ET-1 a isoforma mais abundante e melhor caracterizada. Aqui nós demostramos que Mtb produz e secreta uma enzima com capacidade de clivar ET-1. Estes dados demonstram um possível papel da Zmp1 na interação patógeno-hospedeiro e destaca o seu potencial como um alvo de drogas. Além disso, os resultados sugerem que as vias de sinalização por endotelina têm um papel na patogênese da infecções pelo Mtb e que a sinalização pelos receptores ETA ou ETB é capaz de modular a resposta do hospedeiro durante a infecção. As aminopeptidases constituem um conjunto diverso de enzimas proteolíticas que removem seletivamente aminoácidos do N-terminal de proteínas. Em muitos organismos as aminopeptidases degradam peptídeos exógenos, que são usados como uma fonte de nitrogênio. Estas enzimas ainda podem realizar passos essenciais em muitas vias de ativação ou inativação de proteínas próprias. Além disso, estudos surem que as aminopeptidases podem também desempenhar um papel importante na patogênese de doenças bacterianas. Aqui, foi caracterizada uma leucil-aminopeptidase (LAP) de Mtb, como uma metalo-aminopeptidase multimérica e citosólica com propriedades moleculares e enzimáticas que a caracterizam como um membro típico da família M17 de peptidases, incluindo a sensibilidade a inibidores. Dentre estes inibidores, a bestatina inibiu fortemente a atividade da LAP, o crescimento do Mtb in vitro e a infecção de macrófagos pela bactéria. Assim, nossos dados sugerem que a enzima LAP participa de uma via importante para sobrevivência e virulência do Mtb, sendo um promissor alvo para novas drogas anti-tuberculose.