Efeitos da liraglutida, um análogo de GPL-1, na resposta febril : modulação neuroinflamatória dependente do sexo

Abstract

A regulação da temperatura corporal (Tc) é mediada por circuitos neurais integrados, nos quais a área pré-óptica do hipotálamo atua como centro de convergência entre sinais térmicos periféricos e respostas autonômicas. Embora a febre desempenhe papel adaptativo na defesa imune, alterações excessivas da temperatura podem comprometer a homeostase. Evidências indicam que a sinalização mediada pelo receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) participa da modulação da Tc em contextos inflamatórios. Diante disso, o presente estudo investigou o efeito da liraglutida (LIRA) sobre a regulação da Tc e a resposta febril induzida por LPS em ratos machos e fêmeas. Para tanto, ratos Wistar machos e fêmeas receberam LPS (50 µg/kg), por via intraperitoneal (i.p.) para indução da febre e, após 60 min, foram tratados com LIRA (0,1; 0,3 e 1.0 mg/kg, i.p.). A Tc foi monitorada por quatro ou seis horas por meio de registradores de temperatura implantados na cavidade peritoneal. A administração de LIRA promoveu redução da Tc tanto em condições basais quanto febris em ambos os sexos, porém os mediadores associados a esse efeito diferiram entre machos e fêmeas. Nos machos, o efeito antipirético da LIRA esteve associado à redução das concentrações hipotalâmicas de prostaglandina E₂ (PGE₂) e à maior ativação da via da JNK após o estímulo inflamatório, acompanhadas por diminuição das concentrações de serotonina (5-HT) após a administração de LPS, tendência que também foi observada em condições basais após o tratamento com LIRA. Nas fêmeas, em contraste, a ação da LIRA foi associada à redução das concentrações plasmáticas de interleucina-6 (IL-6), ao aumento dos níveis hipotalâmicos de 5-HT após a administração de LPS e à diminuição da fosforilação da JNK. Em conjunto, esses resultados demonstram que a LIRA exerce ação antipirética por meio de mecanismos neuroimunes sexo-dependentes, envolvendo a modulação diferencial de prostaglandinas, IL-6, sistema serotoninérgico e da via da JNK. Esses achados evidenciam que machos e fêmeas utilizam estratégias neuroimunes distintas para a integração dos efeitos do GLP-1 na regulação da Tc, reforçando a importância de considerar o sexo biológico na interpretação de respostas neuroinflamatórias e febris e na avaliação farmacológica de agonistas do receptor de GLP-1.