Etiologia genética da deficiência intelectual sindrômica em indivíduos 46, XY empregando sequenciamento de exoma

Abstract

Acometendo aproximadamente 1%-3% da população humana de modo independente quanto à etnia ou classe social, a deficiência intelectual (DI) se qualifica como um importante problema de saúde pública. Trata-se de uma condição extremamente diversa em termos etiológicos e clínicos, que se caracteriza pelo estado de diminuição significativa do funcionamento do intelecto e do comportamento adaptativo. O crescente melhoramento tecnológico nos âmbitos da saúde, saneamento básico e nutrição reacenderam a necessidade de se conhecer com mais detalhes a etiologia genética da DI, responsável por uma parcela considerável dos casos. No entanto, observa-se que, em contrapartida aos recentes avanços no tocante à identificação e análise de variantes, a maioria dos pacientes com DI não recebe diagnóstico molecular. Inserido neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo investigar a etiologia genética de uma amostra de 16 indivíduos 46,XY acometidos por DI sindrômica selecionada do Hospital Universitário de Brasília (HUB), atendidos pelo Ambulatório de Genética Clínica, empregando a metodologia de sequenciamento completo de exoma (WES). Como resultado, foi obtida uma taxa de diagnóstico de 62,5% (10/16), sendo que em 80% (8/10), o padrão de herança foi autossômico dominante. As seguintes variantes causais para DI foram identificadas: ST3GAL3:c.1060C>T, POGZ:c.3022C>T, PHF6:c.835-5T>G, CLTC:c.1226_1229del, ARID1B:c.4378C>T, MAX:c.179G>A, ACTB:c.127G>T, uma deleção de 3,9 Mb na posição 7q36.2-q36.3, MAP2K1:c.199G>A e CDK8:c.88G>A. Adicionalmente, achados secundários foram observados nos genes CRYAA e G6PD. Este trabalho corrobora com uma iniciativa mundial de emprego de sequenciamento de nova geração como ferramenta para o diagnóstico de condições genéticas, visto que se trata de um conjunto de técnicas que não só vem ganhando robustez conforme o passar dos anos, mas também que permitem uma re-análise de resultados tidos inicialmente como inconclusivos.