Investigação do potencial neuroprotetor de tirzepatida em camundongos submetidos a modelo de diabetes e obesidade

Abstract

A Diabetes Mellitus (DM) é um problema de saúde pública, caracterizado por um estado de hiperglicemia persistente, decorrente de disfunções na secreção e/ou na ação da insulina. A DM pode ser classificada em diferentes tipos, sendo o do tipo 2 o mais comum, frequentemente associada à obesidade, uma doença altamente relacionada com o aumento de marcadores inflamatórios periféricos. Dietas hiperlipídicas podem estar associadas à DM2 e obesidade, predispondo o indivíduo a uma série de comorbidades, como as relacionadas ao sistema nervoso central (SNC). Os incretinomiméticos fazem parte das opções de tratamento de DM2 e obesidade. Além disso, pesquisas recentes demonstraram que alguns incretinomiméticos, como os agonistas de GLP-1, conseguem também atuar como neuroprotetores, contribuindo para a melhora na cognição e do metabolismo do SNC. A tirzepatida, um novo incretinomimético, demostrou ser mais potente para tratar DM2 e obesidade em relação a outros medicamentos dessa classe, como a semaglutida, entretanto, ainda não teve seus efeitos na neuroproteção investigados. Para o presente estudo, camundongos fêmeas C57BL/6 foram submetidos a dieta hiperlipídica (DH) por 12 semanas, e ao tratamento com tirzepatida durante as 4 últimas semanas de dieta. Para avaliação do modelo de DM2 e obesidade, os animais foram pesados semanalmente e submetidos ao teste de tolerância à glicose. Após o tratamento, foram realizados testes comportamentais para avaliar parâmetros relacionados ao SNC como cognição e comportamento tipo-depressivo. Os animais foram eutanasiados e seus hipocampos foram dissecados para avaliação do metabolismo por oximetria de alta resolução. De acordo com os resultados, a tirzepatida conseguiu reverter o ganho de peso, o aumento na glicemia basal e a tolerância à glicose que foram induzidos pela DH nos animais. Além disso, a DH induziu um déficit cognitivo no teste de realocação de objetos e comportamento do tipo-depressivo no splash test, o que não foi revertido pela tirzepatida. Ainda, houve comprometimento do metabolismo energético hipocampal induzido pela dieta hiperlipídica, que não foi revertido pela tirzepatida. Esses resultados podem não ter sido revertidos devido ao alto teor de lipídios na dieta. Ademais, outros testes precisam ser realizados para avaliação mais completa dos impactos centrais, assim como deve ser realizado um estudo em animais machos para avaliação da resposta sexo-dependente. Baseado na literatura, espera-se que que a tirzepatida tenha efeito neuroprotetor em outros comportamentos e na neuroinflamação.