Síntese de lipídeos fosfocolínicos planejados a partir dos ácido anacárdico e cardanol e avaliação das atividades tripanocida e leishmanicida

Abstract

As doenças tropicais negligenciadas (DTNs) consistem em um grupo de doenças transmissíveis e que afetam principalmente regiões de pobreza, por exemplo a Leishmaniose e a doença de Chagas (DC). A descoberta de novos fármacos e desenvolvimento de novos tratamentos para DTNs constitui um desafio para o controle dessas doenças uma vez que os medicamentos disponíveis para o tratamento apresentam limitações associadas à toxicidade, perfil de efeitos adversos, longa duração do tratamento, resistência do parasito, entre outros. Novos fármacos, eficazes, seguros, acessíveis são necessários para o tratamento das DTNs, incluindo a DC e leishmaniose. Alquilfosfolipídeos (AFL) têm demostrado atividade contra os tripanossomatídeos que ocasionam essas doenças, entre eles a miltefosina, sendo um protótipo interessante. Dessa forma, o objetivo desse trabalho foi sintetizar novos análogos de lipídeos fosfocolínicos a partir ácido anacárdico e do cardanol, explorando a contribuição lipofílica desses compostos, assim como e avaliar a atividade frente ao Trypanosoma cruzi e a Leishmania amazonensis. A metodologias sintéticas utilizadas permitiram a obtenção de 5 novos lipídeos fosfocolínicos, LDT301 (21), LDT302 (22), LDT303 (23), LDT304 (24) e LDT305 (25). Os derivados 24 e 25 se destacaram na série, com melhor perfil de atividade, apresentando atividade antiproliferativa, redução da viabilidade celular, alteração da permeabilidade da membrana e alterações morfológicas e ultraestruturais sobre formas evolutivas do T. cruzi. Os derivados também demostraram atividade antiproliferativa sobre L. amazonensis, com redução da proliferação e viabilidade celular de promastigotas e amastigotas, assim como capacidade de perturbar a membrana de promastigotas medido por meio de ressonância paramagnética de elétrons. Os compostos LDT304 (24) e LDT305 (25) não demonstraram toxicidade celular frente as linhagens e nas concentrações testadas, com bom índice de seletividade sobre macrófagos e baixo potencial hemolítico.