Resposta ao tratamento com mesilato de Imatinibe nos portadores de Leucemia Mielóide Crônica do Hospital de Base do Distrito Federal

Abstract

A leucemia mielóide crônica é doença mieloproliferativa crônica, caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia, que é o resultado da translocação balanceada entre os cromossomos 9 e 22. A conseqüência molecular desta translocação é a formação de um gene híbrido BCR-ABL, que codifica uma proteína quimérica com atividade tirosina quinase, diretamente implicada na patogênese da doença. O mesilato de imatinibe (Glivec®) é um inibidor seletivo dessa enzima. O presente estudo realizou uma análise descritiva, observacional e retrospectiva de pacientes atendidos no ambulatório de Hematologia do Hospital de Base de Brasília, no período compreendido entre maio de 2002 a abril de 2009 e teve como objetivo, avaliar a eficácia do tratamento com mesilato de imatinibe como opção de primeira linha, em portadores de leucemia mielóide crônica em fase crônica, através das respostas hematológica e citogenética, assim como pela avaliação de desfechos de longo prazo, como a sobrevida global e sobrevida livre de progressão para fases mais adiantadas da doença. Cento e cinco pacientes foram elegíveis, sendo que 98 (93,3%) deles, em fase crônica precoce, isto é, menos de um ano entre diagnóstico e início do tratamento. Cinquenta e cinco (70,5%) de 78 pacientes foram classificados como de risco intermediário ou alto risco, de acordo com o escore prognóstico de Sokal. A taxa de resposta hematológica foi de 96,4% ao longo do estudo. Aos doze meses, as respostas citogenéticas maior e completa foram de 71,7% e 65,9%, respectivamente, enquanto aos 48 meses, de 83,7% e de 80,5%, respectivamente. A resposta molecular maior apresentou taxa crescente de resposta acumulada, chegando a 59,5% aos 48 meses. A sobrevida global foi de 92,1% aos 48 meses, com 89,3% dos pacientes apresentando sobrevida livre de progressão para fases mais avançadas da doença, no mesmo período. A resposta citogenética maior aos 12 meses correlacionou-se, significativamente, com a sobrevida global (p = 0,010) e com a sobrevida livre de progressão (p = 0,032). Não houve diferenças significativas nas taxas de resposta citogenética completa aos 12 meses (p = 0,592), na sobrevida global (p = 0,489) e na sobrevida livre de progressão (p = 0,306), de acordo com o escore prognóstico de Sokal. A dose utilizada foi de 400mg ao dia, em média. A medicação foi bem tolerada, com apenas 2 (1,9%) dos pacientes mostrando toxicidade hematológica graus 3 – 4. A mediana de seguimento foi de 23 meses (variação de 3 a 97 meses). Ao término da avaliação 73 (69,5%) dos pacientes ainda faziam uso do mesilato de imatinibe e 32 (30,5%) tinham descontinuado a medicação, sendo que 18 (17.1%), por resposta insatisfatória. O tratamento de pacientes portadores de Leucemia Mielóide Crônica em fase crônica, com mesilato de imatinibe, proporcionou taxas de respostas inferiores às dos principais estudos clínicos, mas relacionou-se com sobrevida livre de progressão e sobrevida global em significativa proporção de pacientes. Seguimento por tempo mais prolongado será necessário para melhor avaliação dos desfechos de sobrevida, dado o relativo curto período de observação. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT

Chronic myeloid leukemia is a myeloproliferative disorder characterized by Philadelphia chromossome, which is the result of a balanced translocation between chromosomes 9 and 22. The molecular consequence of this translocation is a hybrid BCR-ABL gene, which encodes a chimeric protein with tyrosine kinase activity, directly implicated in the pathogenesis of the disease. Imatinib mesylate (Glivec®) is a selective inhibitor of such protein. This was a descriptive, observational and retrospective analysis of patients in Hospital de Base, Brasília-Brazil, followed from May 2002 to April 2009. The aim was to assess the efficacy of imatinib mesylate as front-line therapy in chronic-phase chronic myeloid leukemia patients, with hematologic and cytogenetic response, as well the long-term outcomes, such overall survival and progression-free survival to later stages of the disease. One hundred and five patients were eligible and 98 (93.3%) were in late chronic-phase, that is, less than one year, from the start of therapy. Fifty-five (70.5%) out of 78 patients were in intermediate or high risk group of Sokal score. The hematologic response rate was 96.4% at any time during the observation period. The cumulative rates of major and complete cytogenetic responses at 12 months were 71.7% and 65.9%, respectively, while at 48 months, they were 83.7% and 80.5%, respectively. Molecular response rate improved slowly and steadily over time, reaching 59.5% at 48 months. The 4-year overall survival and progression free survival rates were 92.1% and 89.3%, respectively. Cytogenetic response by 12 months significantly correlated with overall survival (p = 0.010) and progression-free survival (p = 0,032). There were no significant differences in the rates of complete cytogenetic response at 12 months (p = 0.592), in overall survival (p = 0.489) and in progression free survival (p = 0.306), according to Sokal risk score. The dose of imatinib was 400 mg daily on average and the drug was well tolerated, with only 2 (1.9%) patients showing hematological toxicity grades 3-4. The median follow-up was 23 months (range 3 – 97). At the end of the evaluation 73 (69.5%) of patients were still using imatinib mesylate and 32 (30.5%) had discontinued the medication, eighteen (17.1%) for unsatisfactory response. Treatment with imatinib mesilate as frontline therapy in chronic-phase chronic myeloid leukemia patients, induced lower response rates than published data, but was related to satisfactory rates of survival and event-free survival. Best analysis of long-term outcomes requires extended follow-up, given the short observation period.