Análise integrativa de alterações moleculares nos genes da família SMYD de metiltransferase nos tumores sólidos e leucemia

Abstract

A família SMYD, que contém os domínios conservados SET e MYND, é composta por cinco membros que possuem função de lisina metiltransferase. Um número crescente de evidências indica o envolvimento dos genes da família SMYD em diferentes tipos de câncer. Aqui, o objetivo foi investigar as alterações genéticas mais comuns da família SMYD entre os tumores sólidos mais frequentes e determinar seu potencial uso como biomarcadores. Foi realizado uma análise integrativa de várias plataformas sobre as mutações mais comuns, alterações no número de cópias (CNA) e expressão de mRNA. Dados de coortes de carcinoma de mama invasivo (BRCA), adenocarcinoma de próstata (PRAD), carcinoma colorretal (CRC), adenocarcinoma de estômago (STAD), adenocarcinoma de pulmão (LUAD), carcinoma de células escamosas de pulmão (LUSC), carcinoma endometrial de corpo uterino (UCEC) e carcinossarcoma uterino (UCS) disponíveis no Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) e no cBioPortal foram analisados. Foi descoberto que os genes SMYD têm uma frequência geral de mutação mais baixa entre os tumores examinados. A maioria são mutações missense espalhadas entre seus domínios. Diferentes mutações foram identificadas no SMYD1 (78), SMYD2 (33), SMYD3 (44), SMYD4 (39) e SMYD5 (44). É interessante notar que as mutações em todos os genes SMYD foram encontradas com mais frequência em UCECs. Portanto, nenhuma mutação foi detectada com frequência na mesma coorte e nenhuma mutação específica teve poder de estratificação suficiente para ser usada como biomarcador nos cânceres examinados. Em relação ao CNA, a alteração de ganho de baixo nível foi a mais comum entre os genes, com exceção do SMYD4, que teve a perda heterozigótica como a alteração mais frequente em todos os tumores analisados. Na expressão do mRNA, cada membro da família SMYD teve um padrão de expressão distinto. O SMYD1 se dividiu entre baixa expressão e nível basal, enquanto o SMYD2 e SMYD3 tiveram alterações dependendo do tumor analisado, mas a maioria tendeu ao aumento da expressão; o SMYD4mostrou uma grande tendência à baixa expressão, sugerindo uma ação de supressor tumoral; o SMYD5 se apresentou com alta e baixa expressão, a depender do tumor avaliado. Com relação à análise de sobrevivência, SMYD3 e SMYD4 em STAD, SMYD3 em BRCA, SMYD2 e SMYD4 em LUAD apresentaram diferenças no tempo de vida, dependendo do nível de expressão. Portanto, os resultados mostram que os membros da família SMYD têm funções diferentes dependendo do tumor, e podem agir como oncogene e supressor tumoral, o que torna ainda mais evidente a importância de uma melhor compreensão do envolvimento desses genes durante a carcinogênese e sua utilização como potenciais biomarcadores moleculares.