Síntese e avaliação da atividade antimalárica de novos inibidores de histona desacetilases planejados a partir do cardanol

Abstract

A malária, doença que acomete cerca de 200 milhões de pessoas no mundo, é causada pelo parasito Plasmodium. O ciclo biológico do parasito dentro do hospedeiro envolve a transcrição de genes importantes para sua virulência e sobrevivência via processos epigenéticos, dentre os quais a acetilação e a desacetilação de histonas. Desta forma, o desenvolvimento de inibidores histona desacetilase (iHDACs) tem sido explorado visando interromper o ciclo de vida do parasito. A mistura de cardanois – principal componente do líquido da casca da castanha do caju industrial – tem sido utilizada em diversos segmentos e no planejamento racional de agentes terapêuticos como novos iHDACs. Descrevemos neste trabalho a síntese e avaliação de novos hidroxamatos planejados a partir do cardanol. Neste sentido, oito intermediários e cinco derivados-alvo foram sintetizados em rendimentos que variaram de 31 % a 83 % e caracterizados por RMN. A avaliação preliminar frente a onze HDACs humanas revelou perfil de inibição para HDAC6 (50 % a 92 %) e HDAC11 (53 % a 81%) com destaque para o derivado LDT705 (38) que também mostrou inibição moderada para HDAC8 (58 %). Os derivados-alvo apresentaram atividade antimalárica com CI50 variando de 3,6 ± 1,0 μM a 20,2 ± 4,6 μM em cultura de Plasmodium falciparum. A determinação dos valores de DLM50 em linhagem celular BMG (18,1 M e 57,8M) permitiu o cálculo dos índices de seletividade (IS), com destaque para o derivado LDT706 (39) como único considerado atóxico. Este estudo compreendeu a síntese e caracterização de novas entidades químicas planejadas a partir da mistura de cardanois – fonte biodegradável, renovável e de baixo custo – e avaliação preliminar dos percentuais de inibição enzimática de HDACs humanas bem como das atividades antimalárica em cultura de Plasmodium falciparum e dos perfis de citotoxidade e seletividade.