Assessing the utility of mutual information stored in protein-protein interfaces to infer specific protein partners

Abstract

Proteínas são essenciais para diversos processos celulares. Assim, um dos objetivos centrais da Biologia é entender as relações entre sequência, estrutura e função dessas macromoléculas. Nesse contexto, as marcas deixadas pelo processo coevolutivo em sequências de proteínas parceiras são uma importante fonte de informação estrutural. De fato, as correlações estatísticas entre sítios de aminoácidos em sequências de proteínas são a base dos métodos mais modernos para a previsão de contatos inter- e intra-proteínas, predição de estrutura tridimensional, identificação de sítios funcionais e resíduos determinantes de especificidade, inferência de interações entre parálogos, entre outras aplicações. Em consonância com isso, o presente trabalho apresenta um conjunto de resultados teóricos sobre como proteínas parceiras específicas podem ser recuperadas com base apenas nas informações da sequência. No primeiro capítulo, é realizada uma decomposição da informação mútua (MI) presente nos complexos proteína-proteína, considerando a hipótese de que a MI em proteínas se origina de uma combinação de diferentes fontes: coevolutiva, evolutiva e estocástica. Foi observado que a interface contém, em média por contato, mais informações do que o restante do complexo protéico, resultado que se mantém quando se considera tanto a MI de Shannon quanto a de Tsallis como medida de informação. Essa observação levou à conclusão de que a interface contém o sinal de informação mais forte para distinguir o conjunto correto de proteínas parceiras em famílias de proteínas que interagem. Com base nisso, a utilidade de usar a MI armazenada em interfaces proteína-proteína para recuperar o conjunto correto de proteínas parceiras é avaliada no segundo capítulo. Um algoritmo genético (GA) foi desenvolvido para explorar o espaço de possíveis concatenações entre um par de famílias de proteínas que interagem usando a MI da interface como função objetivo. Usando o GA, a maximização da MI da interface foi realizada para 26 pares de famílias de proteínas que interagem e foi observado que concatenações otimizadas correspondem a soluções degeneradas com duas fontes de erro distintas, decorrentes de pareamentos errados entre (i) sequências similares e (ii) não similares. Quando os erros cometidos com sequências semelhantes foram desconsiderados, as soluções do tipo (i) apresentaram taxas de verdadeiros positivos (TP) de 70 % - muito acima das mesmas estimativas para soluções do tipo (ii). Esses resultados se mantêm quando as otimizações são feitas com base na MI de Tsallis. Essas descobertas levantam questões sobre os mecanismos por trás da coevolução de proteínas parceiras e ajudam a racionalizar os dados da literatura que mostram uma forte deterioração das taxas de TP com o aumento do número de sequência em abordagens baseadas em MI.