Disfunção metabólica central e periférica associada ao diabetes Mellitus : impacto sobre a cognição e função mitocondrial

Abstract

A ingestão de dietas hiperlipídicas (DH) tem sido associada à disfunção metabólica e doenças crônicas que impactam a qualidade de vida do indivíduo. Caracterizado por uma resistência à insulina que pode levar a uma falência pancreática e posterior deficiência na secreção de insulina, o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tem como consequência a elevação da concentração de glicose plasmática, a qual compromete diversos tecidos. Além do pâncreas, tecidos relacionados ao metabolismo energético são altamente comprometidos pelo DM2, incluindo o cérebro, tecido adiposo marrom (brown adipose tissue, BAT), fígado e coração. Este estudo teve como principal objetivo avaliar o efeito do DM2 sobre parâmetros metabólicos, comportamentais, energéticos e celulares em camundongos C57BL/6. Os animais jovens de 3 semanas de idade (21 dias) foram submetidos à uma dieta normolipídica ou DH por 7 semanas. Nos dias 35 e 36 (5a semana) de vida, os animais receberam duas doses de estreptozotocina (STZ) 40mg/kg via i.p. Na 9a semana de vida os animais foram submetidos à testes comportamentais a fim de avaliar a locomoção, memórias de reconhecimento e espacial e o comportamento tipo depressivo. Na semana seguinte foi feito o teste de tolerância à glicose (TTG), seguido da avaliação mitocondrial pela respirometria de alta resolução e coleta do sangue para a caracterização do perfil lipídico. Paralelamente, um grupo de animais foi perfundido intracardialmente para análises histológicas de marcadores celulares (GFAP e NeuN). A exposição precoce dos animais à DH associada a STZ induziu um modelo de DM2 em camundongos jovens, sendo observado um comprometimento do metabolismo de glicose, sem alterações no peso corpóreo e no perfil lipídico. Os camundongos DM2 apresentaram comprometimento das memórias de reconhecimento e espacial, sem apresentarem comportamento tipo depressivo. Essas alterações fenotípicas são reflexo de alterações celulares encontradas no hipocampo dos animais DM2, que apresentaram astrócitos reativos e menor população neuronal. Além disso, o modelo de DM2 provocou comprometimento mitocondrial no hipocampo de camundongos jovens, caracterizado pelo menor consumo de oxigênio (O2) relacionado à produção de ATP e menor capacidade respiratória de reserva, sem alterações no potencial de membrana mitocondrial (Δψ). Alterações no consumo de O2 também foram encontrados no BAT e fígado de camundongos DM2 jovens, sendo que no BAT os animais DM2 apresentaram menor consumo de O2 e maior taxa respiratória quando a atividade da proteína desacopladora 1 está inibida, indicando uma menor capacidade termogênica. Ademais, os animais DM2 apresentaram uma capacidade respiratória de reserva que é nula em camundongos controle. No fígado de camundongos DM2 jovens, menor consumo de O2 utilizando piruvato e malato como substratos foram evidentes nos estados respiratórios 2 e 4, sem alterações no Δψ. Não houve alteração na função mitocondrial cardíaca de camundongos DM2 jovens. Esses dados sugerem que características do DM2 afetam a fisiologia de diversos tecidos, e que a função mitocondrial é fortemente comprometida juntamente com o aparecimento das características do DM2. Acredita-se que a disfunção metabólica periférica evidenciada neste estudo esteja diretamente relacionada com as alterações celulares, metabólicas e cognitivas encontradas no sistema nervoso central.