Planejamento racional e síntese de peptidomiméticos macrocíclicos para a inibição de Quorum Sensing em Staphylococcus aureus

Abstract

A pesquisa de novas substâncias sintéticas peptidomiméticas análogas aos peptídeos autoindutores (PAI’s) de Staphylococcus aureus, e moléculas estruturalmente relacionadas como as solonamidas, para a inibição de quorum sensing deste microrganismo, torna-se uma alternativa diferente aos antibióticos para o tratamento de doenças infecciosas causadas por este patógeno. Este trabalho expõe os resultados obtidos do planejamento e sínteses de peptídeos cíclicos racionalmente planejados para ter a dita propriedade. Para este planejamento, a natureza dos aminoácidos, estereoquímica, e número de átomos entre outras características anteriormente relatadas como importantes para esta propriedade, foram usadas, permitindo vislumbrar duas gerações de moléculas. Em uma desta gerações, foram usados resíduos ácidos de adutos de Morita-Baylis-Hillman (AMBH), que foram compatíveis com a metodologia de sínteses de peptídeos em fase sólida (SPFS). Estes resíduos de AMBH permitiram a ciclização via uma reação de substituição nucleofílica alílica (SN2’), uma nova, efetiva e simples metodologia que permitiu a síntese de oito novas moléculas peptidomiméticas. Estes novos peptídeos cíclicos não apresentaram efeito tóxico no crescimento de S. aureus e dois deles inibiram sua atividade hemolítica, sugerindo que eles interferem sobre quorum sensing da bactéria de maneira semelhante à relatada para as solonamidas. Ensaios de viabilidade celular com fibroblastos humanos também permitiram verifica que os análogos sintetizados não são citotóxicos frente a estas células.