Avaliação da influência da matriz extracelular no desenvolvimento de metástases pulmonares em modelos de tumor de mama após o tratamento com doxorrubicina associada à nanoemulsões

Abstract

No câncer de mama as metástases estão intimamente relacionadas com modificações na matriz extracelular, onde a modificação mais proeminente observada em estudos recentes é o aumento da deposição de colágeno. As terapias atuais são pouco eficazes em impedir o desenvolvimento e progressão da doença, bem como a reincidência da mesma ao longo dos anos. Com o intuito de incrementar os efeitos da terapia, a associação entre a nanotecnologia e os fármacos utilizados busca melhorar aspectos do tratamento como a eficácia e diminuir os efeitos adversos relacionados ao seu uso. No presente trabalho um modelo de enxerto tumoral de células de carcinoma mamário murino (4T1®ATCC), a uma concentração de 4x104 células/50μL de meio de cultivo, enxertadas no flanco esquerdo de camundongos BalbC fêmeas foi utilizado para avaliação da eficácia do quimioterápico doxorrubicina associado a nanoemulsões e administração simultânea de losartana. Visando potencializar o efeito da terapia, a administração simultânea de losartana foi utilizada como uma tentativa de diminuir os níveis de deposição de colágeno na matriz extracelular de tecidos pulmonares e facilitar a chegada do fármaco aos sítios alvos por meio da ação descompressora dos vasos que permeiam o microambiente tumoral. O tratamento foi administrado por cinco dias consecutivos após quatro semanas do enxerto, nas concentrações de 20mg/kg para doxorrubicina em sua forma livre, 20mg/kg+ 40mg/kg para doxorrubicina livre e losartana, 40mg/kg para doxorrubicina associada a nanoemulsão e 40mg/kg + 40mg/kg para doxorrubicina associada a nanoemulsão e losartana, respectivamente. O acompanhamento in vivo do estado clínico dos camundongos ao longo de cinco semanas mostrou que o tratamento com nanoemulsão e losartana não foi tóxico, enquanto a doxorrubicina promoveu toxicidade que pôde ser observada no comportamento e aspecto físico dos camundongos. As avaliações ex vivo de materiais biológicos realizadas por meio de histologia, imunohistoquímica, ELISA e contagem de nódulos corroboram dados encontrados em estudos científicos, como o menor nível de colágeno nos grupos com administração simultânea de losartana e menor grau metastático. Concluiu-se que a doxorrubicina associada a nanoemulsões e administração de losartana não apresentou diferenças significativas em comparação à doxorrubicina em sua forma livre quando se trata da atividade antitumoral no sítio primário, mas foi capaz de diminuir o grau de colágeno encontrado nos tecidos, bem como as metástases nos tecidos pulmonares, não apresentando toxicidade significativa para os camundongos.