Avaliação do papel do PPAR-ɣ em modelo de neuropatia periférica induzida por cisplatina in vitro

Abstract

Várias drogas usadas no tratamento antitumoral são tóxicas para o sistema nervoso central (SNC) e para o sistema nervoso periférico (SNP) e, nesse último, manifesta-se como um dos efeitos adversos mais comuns, a neuropatia periférica induzida por quimioterápicos (NPIQ). Uma dessas drogas é a cisplatina, um dos quimioterápicos mais utilizados na prática clínica por induzir apoptose de células tumorais em decorrência da formação de adutos de platina no DNA. Atualmente já se sabe que os gânglios das raízes dorsais (GRDs) são os alvos dos quimioterápicos no SNP para o desenvolvimento da neuropatia periférica. Essa por sua vez é caracterizada por ser predominantemente sensorial e dose-dependente, e desenvolver sintomas no paciente que incluem parestesia, até mesmo perda sensorial e dor neuropática. Apesar de bastante estudada, os mecanismos pelos quais a NPIQ se desenvolve ainda não estão completamente elucidados, e provavelmente a falta da compreensão desses mecanismos seja uma das razões para atualmente ainda não haver tratamentos terapêuticos preventivos ou curativos. Visto isso, o desenvolvimento de estratégias que visem proteger o sistema nervoso é fundamental para o tratamento da NPIQ. Assim, o receptor ativado por proliferadores peroxissomais do tipo ɣ (PPAR-ɣ) pode ser um potencial candidato, já que sua ativação é neuroprotetora em diversas doenças neurodegenerativas, como por exemplo, a doença de Alzheimer e em modelo de neuropatia periférica (NP) induzida por oxaliplatina. Dessa maneira, a proposta desse trabalho foi avaliar o papel do PPAR-ɣ na neurotoxicidade induzida pela cisplatina em modelo in vitro de neuropatia periférica. E para responder aos objetivos propostos, foram estabelecidas culturas primárias de GRDs de ratos adultos e essas foram tratadas com 30 μM de cisplatina na presença ou ausência de rosiglitazona (agonista de PPAR-ɣ) nas concentrações de 1, 3 e 9 μM. Os efeitos da cisplatina e da rosiglitazona sobre a expressão gênica foram avaliados pela técnica de transcrição reversa seguida da reação em cadeia da polimerase quantitativa (RT-PCRq) e os efeitos da rosiglitazona sobre a redução da sensibilização neuronal foi avaliada pela técnica de imunoabsorção enzimática para a detecção dos níveis do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Os resultados de expressão gênica demonstram que o tratamento dos GRDs por 24 horas com 30 μM de cisplatina diminuem a expressão gênica de RNAm Ppar-ɣ e Ppar-β/δ, enquanto o cotratamento com 9 μM de rosiglitazona previne essa redução causada pela cisplatina. Observou-se no ensaio de liberação de CGRP que a cisplatina reduziu a sensibilização neuronal, e essa redução não foi prevenida pela rosiglitazona. Esses achados mostram pela primeira vez que a rosiglitazona pode ser uma promissora ferramenta para o tratamento da NP induzida pela cisplatina.