Estudos visando à síntese de novos derivados do LCC com potencial atividade no tratamento da doença de Alzheimer

Abstract

Em virtude da demanda por novos agentes terapêuticos para o tratamento da Doença de Alzheimer (DA) bem como do interesse em desenvolvimento de pesquisas empregando o óleo da casca da castanha de caju (LCC, Anacardium occidentale) como matéria-prima para preparação de novas entidades químicas (NECs) bioativas, o presente estudo tem como foco principal o desenvolvimento de novos candidatos a inibidores da acetilcolinesterase (AchEI). O planejamento racional para os candidatos a AchEI envolve a hibridação molecular entre a subunidades farmacofóricas do DonepezilÒ e tacrina, incluindo o grupo espaçador. No curso do nosso programa de investigação as características estruturais dos componentes do LCC e sua abundância tem nos incentivado a buscar estratégias de conversão deste material em novos candidatos AchEI. A rota sintética sugere uma seqüência de procedimentos clássicos partindo dos constituintes majoritários do LCC, ácidos anacárdicos e cardóis. Diversos procedimentos foram realizados com o ácido anacárdico saturado. Infelizmente, todas as tentativas de uso dessa matériaprima falharam na primeira etapa da rota sintética. Por outro lado, partindo dos cardóis várias transformações químicas e.g. proteção dos grupos fenólicos, nitração, bromação via radicais livres, epoxidação e redução do grupo nitro seguida de ciclização foram tentadas. O melhor resultado na reação de nitração (80%) foi possível pelo uso da combinação AcOH-HNO3. Neste caso, foi obtida uma mistura de mono-nitrometilcardóis (1:1). Bromação radicalar no nitro composto esperado, seguido desalogenação, sob condições brandas, forneceu a olefina em bom rendimento. Conversão deste último no epóxido foi conseguida em rendimento satisfatório. No presente momento, várias tentativas estão em andamento visando à obtenção do sistema heterocíclico de cinco membros via redução do grupo nitro e ciclização intramolecular, em uma única etapa. Os resultados preliminares são promissores e até então sugerem que a otimização da seqüência sintética e modificações estruturais apropriadas na cadeia lateral podem fornecer potenciais candidatos AchEI. Os intermediários iniciais e avançados envolvidos nesta rota sintética têm sido caracterizados por IV, e RMN de 1H e 13C. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Given the demand for new therapeutic agents to Alzheimer’s disease (DA) as well as our ongoing research program concerning to the employment of cashew (Anacardium occidentale) nut-shell liquid (CNSL) as raw material for preparation of bioactive new chemical entities (NCEs), the current study focuses on the development of novel acetilcolinesterase inhibitor (AChEI) candidates. The rational approache for proposal AChEI comprises the molecular hibridization between pharmacoforic subunits of donepezil and tacrine, including the spacer group. In the course of ongoing investigations, the structural features of constitutes of LCC and its abundance has prompted us to search for a strategy to convert this material into new AchEI drug candidates. The synthetic pathway suggested a sequence of classical procedures starting from the major constitutes of CNSL, anacardic acids and cardols. Several attempts were carried with saturated anacardic acid, in order to accomplish the synthetic designed pathway. Unfortunately, all attempts using this starting material failed on the first step of synthetic pathway. On the order hand, starting from cardols, several chemical transformations e.g., protection of phenolic groups, nitration, free radical bromination, epoxidation, reduction of nitro groups, and cyclization were attempted. The best outcome on nitration (80%) was possible with saturated dimethycardol by using of combination AcOH-HNO3. In this case, a mixture of mono-nitrodimethylcardols (1:1) was obtained. Free radical bromination on the expected nitrocompound, followed by dehalogenation under mild basic condition gave the olefin in good yield. Conversion of the latter into epoxide was accomplished in moderate yield. At the present moment, several attempts are in progress in order to obtain the five-membered system by one pot reductive (nitro group reduction) intramolecular cyclization. The preliminary results are promising and to date suggest that optimization of this synthetic pathway and appropriate structural modification on side chain may afford potential AChEI candidates. Initial and advanced intermediates involved in this synthetic route have been characterized by FT-IR, and 1H-, 13C NMR.