Pesquisa de mutações no gene DVL1 em pacientes com a forma autossômica dominante da Síndrome de Robinow

Abstract

A Síndrome de Robinow se caracteriza por dismorfias faciais associadas a encurtamento mesomélico e genitália hipoplásica. Defeitos de segmentação costovertebral que incluem fusões de costelas também podem ser observados e permitem distinguir os pacientes com a forma autossômica recessiva da síndrome daqueles com a forma autossômica dominante. A forma autossômica recessiva é causada por mutações no gene ROR2. Já foram descritos três genes causativos para a forma autossômica dominante da síndrome: WNT5A, DVL1 e DVL3, apesar de muitos pacientes não apresentarem mutações nesses genes. As frequências de mutação em cada um dos genes bem como possíveis correlações genótipo/fenótipo ainda não foram estabelecidas. O objetivo desse trabalho foi identificar novas mutações no gene DVL1 em pacientes com a Síndrome de Robinow autossômica dominante. Foram selecionados onze pacientes originários dos Estados Unidos, Argentina e Inglaterra com características clínicas da forma dominante da síndrome. O sequenciamento foi realizado a partir de amostras de sangue por sequenciamento Sanger. Identificamos quatro pacientes com mutações em DVL1, sendo três não descritas na literatura e uma ainda não confirmada pela clonagem dos fragmentos de PCR. Comparamos a frequência dos sinais clínicos no grupo de pacientes estudados com aquelas descritas por Mazzeu e cols. (2007) e com as frequências apenas no grupo com mutação em DVL1. As frequências foram semelhantes para a maioria dos sinais clínicos com exceção do hipertelorismo com frequência de 100%, a língua bífida presente em 7 dos 11 pacientes, hipoplasia do terço médio da face que teve uma frequência de 100% e anteriormente era de 80%, e a hiperplasia gengival que teve uma frequência de 90% enquanto que a frequência descrita anteriormente era de 35%. Assim, a descrição clínica detalhada de pacientes com diagnóstico confirmado molecularmente contribui para a definição das frequências dos principais sinais clínicos da forma autossômica dominante da síndrome. No grupo com mutação em DVL1 todos apresentam macrocefalia e nenhum dos pacientes apresenta baixa estatura como já sugerido por White e cols., 2015. O conjunto de novas mutações detectadas no trabalho colabora para um melhor entendimento da etiologia da síndrome e para a caracterização clinica das diferentes formas da síndrome de Robinow.