Caracterização da inibição por pré-pulso em primatas não-humanos (Sapajus spp.) e avaliação dos efeitos da dizocilpina e canabidiol na modulação do filtro sensório-motor

Abstract

O reflexo de sobressalto acústico é uma resposta primitiva de defesa dos animais após um estímulo sonoro intenso e repentino. Essa resposta é inibida quando um estímulo de baixa intensidade é apresentado previamente. A inibição por pré-pulso (IPP) da reposta de sobressalto é uma maneira de mensurar o filtro sensório-motor, mecanismo utilizado para filtrar o excesso de informação do meio. O teste de IPP é muito utilizado de forma experimental para testar déficits no filtro sensório-motor em modelos animais. Alguns transtornos neurológicos humanos apresentam danos na resposta de IPP, como por exemplo a esquizofrenia, devido a déficits no funcionamento do filtro sensório-motor comuns em pacientes com esse transtorno. Algumas drogas podem ser utilizadas para gerar efeitos esquizotípicos, como antagonistas de receptores glutamatérgicos NMDA. Sabe-se que essas drogas causam déficits no teste de IPP em roedores. Com a validação de um protocolo experimental que envolve a resposta de IPP é possível realizar testes de substâncias que provocam efeitos esquizotípicos, bem como substâncias que apresentam características antipsicóticas. Geralmente os animais utilizados como modelos de esquizofrenia são roedores e poucos estudos tem sido realizados para avaliar o efeito de substâncias no teste de IPP em primatas nãohumanos. Assim, o presente trabalho teve como objetivo desenvolver um teste de IPP para ser utilizado em macacos-pregos (Sapajus spp.). Além disso, objetivou-se avaliar o papel do colículo superior na resposta de IPP e testar os efeitos de dois fármacos, a dizocilpina (MK-801) e o canabidiol na medida de IPP desses primatas. Para isso, esse trabalho foi dividido em dois estudos. O estudo 1 avaliou a resposta de IPP em oito macacos-pregos utilizando um protocolo experimental que mensura o movimento do corpo do animal. Após essa primeira análise, dois animais com lesão no colículo superior, dois animais submetidos à lesão fictícia e os oito macacos acima citados foram testados nesse protocolo para que fosse identificada alguma alteração na resposta de IPP. Os resultados do primeiro estudo mostraram que o gênero Sapajus segue o mesmo padrão de resposta de IPP que outros primatas não-humanos. Observamos que as intensidades de 115 dB e 80 dB foram suficientes para gerar sobressalto e inibir essa resposta, respectivamente. Além disso, observamos que o intervalo entre os dois estímulos apresentados que melhor inibiu a resposta de sobressalto foi o de 120 ms. Os animais com lesão no colículo superior apresentaram uma tendência a diminuição da IPP corroborando estudos realizados em roedores, que indicam participação dessa estrutura cerebral na via neural da IPP. O estudo 2 foi realizado para determinar os efeitos do MK 801 e do canabidiol na resposta de IPP em primatas não-humanos. Novamente, oito macacos-pregos foram submetidos ao teste após administrações das drogas. O MK-801 foi administrado em três diferentes doses (0,01; 0,02; 0,03 mg/kg) antes do teste de IPP. Após algumas semanas os animais foram submetidos ao teste após o tratamento com canabidiol também em três doses (15, 30, 60 mg/kg). Posteriormente, os animais receberam MK-801 por quatro semanas consecutivas e foram expostos ao teste de IPP. Na quarta semana, além do MK-801, os animais foram pré-tratados com canabidiol e submetidos ao teste de IPP. Os resultados do estudo 2 mostraram que a MK-801, na maior dose testada diminuiu a resposta de IPP nos macacos de forma aguda. Entretanto, ao contrário do que é observado em roedores, a administração repetida do MK-801, concomitantemente ao teste de IPP, gerou uma interação droga-treino que reverteu o efeito inicial gerado pelo MK-801. Devido a isso, não foi possível detectar efeito antipsicótico do canabidiol. Porém, corroborando estudos prévios realizados em roedores, o canabidiol isoladamente não alterou a resposta de IPP dos macacos-pregos. Concluímos assim, que animais do gênero Sapajus são bons modelos experimentais para o teste de IPP e que o MK-801 pode ser utilizado para gerar déficits de IPP de forma aguda nesses animais para avaliação de antipsicóticos. O processo de habituação observado nos animais indica que efeitos adversos do MK-801, como prejuízo no filtro sensório-motor, podem ser reduzidos pela tolerância e pela familiarização ao teste de IPP. Ademais foi possível identificar diferenças neurofarmacológicas entre roedores e primatas e a importância desses animais para pesquisas básicas e testes pré-clinicos.