Estudo teórico das contribuições energéticas envolvidas na formação dos complexos : [Mg(H2O)n-base nucleica]2+

Abstract

Atualmente, apenas estudos teóricos de alto nível são capazes de tratar de maneira acurada interações específicas entre o Mg2+ e os ácidos nucleicos. Esses estudos são importantes para desvendar o papel do Mg2+ no dobramento e no mecanismo de reação de ribozimas. O presente trabalho tem como objetivo definir uma estratégia computacional capaz de descrever as contribuições energéticas envolvidas nas reações de complexação do Mg2+ com as bases nucleicas timina, uracila, guanina, citosina e adenina nos sistemas [Mg(H2O)n-base nucleica]2+ (n=6,5 e 4) com a melhor razão possível entre acurácia e custo computacional. A combinação entre as energias eletrônicas de reação obtidas pelo método MP2(FC)/6-31+G(2d,p) e as correções térmicas do cálculo de frequência B3LYP/6-311G(2d,d,p) foram capazes de fornecer resultados semelhantes ao método de alto custo computacional CBS-QB3. As contribuições do solvente foram estimadas pelo modelo de contínuo CPCM; porém a definição da cavidade do solvente nos métodos PCM pode gerar desvios absolutos e relativos difíceis de serem estimados. Independentemente do modo de coordenação, o magnésio interagiu mais fortemente com os sítios O2 da citosina, O6 e N7 da guanina e mais fracamente com sítios da adenina, timina e uracila. Também observou-se que a aproximação de pares empregada por campos de força subestimou a energia de interação dos sistemas [Mg(H2O)5-base nucleica]2+ em até 40% e mesmo no solvente contínuo os efeitos de polarização e transferência de cargas entre o metal e as bases nucleicas foram significativos. A estratégia computacional aqui definida poderá ser aplicada a sistemas análogos, assim como a sistemas maiores que envolvam interações similares. Os resultados apresentados poderão ser utilizados para parametrizar e validar outros métodos de menor custo computacional, como campos de força clássicos e métodos semi-empíricos. ______________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Currently, only high-level theoretical studies are able to treat specific interactions between Mg2+ and the nucleic acids accurately. These studies are important to unveil the role of Mg2+ in the folding and in the reaction mechanism of ribozymes. The present work is aimed at defining a computational strategy capable of describing the energies involved in the complexation reaction of Mg2+ with nucleic bases thymine, uracil, guanine, cytosine and adenine, in [Mg(H2O)n-nucleobase]2+ (n=6,5 and 4) systems with the best possible ratio between accuracy and computational cost. The combination between reaction electronic energies obtained at MP2(FC)/6-31+G(2d,p) level with thermal corrections calculated by B3LYP/6-311G(2d,d,p) frequencies were able to provide results similar to the high computational cost CBS-QB3. The solvent contributions were estimated using the CPCM. However, the electrostatic cavities definitions can produce absolute and relative errors in solution free energies difficult to be evaluated. Regardless of the coordination mode, magnesium interacted stronger at the cytosine O2, O6, and guanine N7 sites and weaker in adenine, thymine and uracil sites. It was also noted that the pairwise additive approach used by force fields underestimated the binding energy of [Mg(H2O)5-nucleobase]2+ systems by as much as 40% and even in the continuum solvent, polarization and charge transfer effects between metal and nucleic bases are significant. The method defined herein can be applied to study analog systems, as well as larger systems involving similar interactions. The presented results can be used to parameterize and validate other methods of lower computational cost, such as semi-empirical and classical force fields.