Senescência de células-tronco e regeneração tecidual : da evidência sistemática aos impactos na capacidade regenerativa da papila apical

Abstract

A senescência celular compromete funções essenciais das células-tronco/estromaismesenquimais (MSCs, mesenchymal stem/stromal cells), podendo limitar seu potencial terapêutico em processos de reparo tecidual e regeneração, especialmente em ambientes inflamatórios. Entretanto, seus efeitos sobre as células-tronco da papila apical (SCAPs, stem cells from apical papilla) e suas implicações para as terapias endodônticas regenerativas (RET, regenerative endodontic therapy) permanecem pouco esclarecidos. Esta dissertação teve como objetivo, realizar uma revisão sistemática ampla para investigar o impacto da senescência celular sobre as propriedades funcionais e imunomoduladoras de MSCs humanas. Posteriormente, foi conduzido um estudo experimental in vitro com células da papila apical (SCAPs), a fim de avaliar, de forma específica, as consequências da senescência sob estímulos inflamatórios relevantes à terapia endodôntica regenerativa (RET). Para isso, adotou-se uma abordagem metodológica integrada. Inicialmente, realizou-se uma revisão sistemática da literatura, conduzida conforme as diretrizes PRISMA 2020 e registrada no PROSPERO, que incluiu trinta e cinco estudos experimentais in vitro e dez estudos com modelos experimentais in vitro e in vivo avaliando os efeitos da senescência em MSCs humanas derivadas dos tecidos mais amplamente estudados, totalizando quarenta e cinco estudos incluídos. Em seguida, desenvolveu-se um estudo experimental in vitro utilizando SCAPs humanas, nas quais a senescência foi induzida com doxirrubicina e avaliadas sob estímulos inflamatórios, incluindo lipopolissacarídeo (LPS) e interferon-gama (IFN-γ). Foram analisados marcadores de senescência, atividade mitocondrial e morfologia celular, migração, proliferação e expressão de citocinas pró- e anti-inflamatórias. A revisão sistemática demonstrou que a senescência celular está consistentemente associada à redução da capacidade proliferativa e migratória das MSCs, ao comprometimento de desfechos regenerativos in vivo e ao desenvolvimento de um perfil secretório predominantemente pró-inflamatório, embora os efeitos sobre a diferenciação celular apresentem resultados heterogêneos. O estudo experimental in vitro corroborou esses achados ao demonstrar que SCAPs senescentes mantêm a atividade mitocondrial mesmo sob desafio inflamatório, porém exibem alterações morfológicas marcantes, redução significativa da proliferação e da migração e desequilíbrio no perfil imunomodulador, caracterizado pelo aumento da expressão de IL-6 e redução de TGF-β. Conclui-se que a senescência celular representa uma barreira biológica relevante para a funcionalidade das SCAPs e para o sucesso das terapias endodônticas regenerativas, ressaltando a necessidade de incorporar a avaliação da senescência celular e o desenvolvimento de estratégias senoterapêuticas como abordagens adjuvantes em protocolos regenerativos.