Desenho racional de potenciais inibidores da enzima BCR-ABL via ONIOM e métodos de quimiometria

Abstract

A Leucemia Mieloide Crônica é uma neoplasia maligna que afeta as células hematopoiéticas da medula óssea, causando a proliferação e liberação signicativa de leucócitos mieloides imaturos, que podem ser observados em sangue periférico. Essa doença tem relação bem documentada com o gene quimérico BCR-ABL1 oriundo da translocação recíproca entre os os braços dos cromossomos 9 e 22. Esse gene é capaz de transcrever enzima do tipo tirosina quinase responsável pela sinalização proliferativa sustentada, originando o comportamento oncogênico observado. A inibição dessa enzima é uma das estratégias fundamentais para o tratamento de pacientes acometidos, principalmente com o uso dos fármacos imatinibe e ponatinibe, entre outras. No entanto, devido ao desenvolvimento de resistência no caso do imatinibe e elevada toxicidade cardíaca no caso do ponatinibe, a modelagem de novas estruturas capazes de inibir a enzima alvo de maneira eficaz se mostra como uma necessidade atual e urgente. Usando técnicas de simulação computacional aliadas a ferramentas de análise estatística multivariada, novas estruturas químicas foram propostas como candidatas à inibidores da enzima alvo. As novas moléculas foram derivadas do afatinibe, outro inibidor de tirosina quinase geralmente usado no tratamento de tumores de mama, colo e pulmão. As modificações realizadas foram principalmente em nível de bioisosterismo, originando 109 estruturas, que foram todas avaliadas por estudos de docking para que fossem estimadas suas constantes de inibição teóricas. As moléculas também foram sujeitas a avaliação de descritores químicos através de técnicas de análise estatística multivariada como análise de componentes principais e agrupamento hierárquico, que indicaram semelhança significativa em relação aos ligantes comercialmente disponíveis enquanto ao mesmo tempo que cardiotoxicidade das estruturas se manteve aceitável. A estrutura derivada de melhor desempenho foi escolhida para estudos de maior aprofundamento por meio do emprego de cálculos QM/MM via ONIOM aplicado ao complexo formado, com resultados também comparados aos ligantes de referência, com indicação de um perfil de interações e energético favorável à atividade inibitória.