Perfil epidemiológico e caracterização molecular de leucemias linfoblásticas agudas de células B pediátricas e seus impactos nos desfechos clínicos de pacientes tratados em hospital público terciário brasileiro

Abstract

INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é o câncer mais comum na infância, correspondendo a 30% das neoplasias pediátricas. O pico de incidencia ocorre entre 2 e 5 anos e as taxas de sobrevida ultrapassam 90% nos países desenvolvidos. Nos países em desenvolvimento, as taxas de sobrevida são inferiores, o que é atribuido à limitação de acesso à assistência e à maior mortalidade por toxicidade. Mesmo sob condições ideais, existem subgrupos de pacientes com LLA-B que não respondem ao tratamento ou apresentam recidiva. A caracterização biológica possibilitou a identificação de novos subtipos de LLA-B e o desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas. No Brasil, a avaliação das leucemias através de biologia molecular e sequenciamento genético é restrita a alguns centros de pesquisa. Nesse contexto, surge a necessidade da determinação dos subtipos biológicos de LLA B e da sua evolução em um centro de referência brasileiro. OBJETIVOS: Identificação dos subtipos biológicos de LLA B, descrição da frequência desses subtipos e correlação dos subtipos com a evolução clínica. METODOLOGIA: Foram avaliados pacientes com idade entre 1 e 18 anos, admitidos no HCB com diagnóstico de LLA-B entre julho de 2018 e setembro de 2023. Os pacientes receberam tratamento segundo dois protocolos: BFM-ALLIC2009 modificado (122 pacientes) e GBTLI2021 (34 pacientes). Para caracterização biológica, amostras de MO foram avaliadas por citogenética convencional, RT-PCR (ETV6::RUNX1; TCF3::PBX1, BCR::ABL1, rKMT2A, P2RY8::CRLF2), MLPA (IKZF1, PAX5, ERG, iAMP21), RFLP e análise de fragmento capilar (mutações no FLT3) e sequenciamento de Nova Geração (NGS). Foi estudada a correlação entre os subtipos biológicos da LLA B e os valores de Doença Residual Mínima (DRM), ocorrência de recaída e taxas de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de evento (SLE). RESULTADOS: Foram avaliadas 156 pacientes. As taxas de SG foram iguais a 100%, 86% e 59% em pacientes tratados pelo protocolo BFM-ALLIC2009 adapatado e classificados como baixo, intermediário e alto risco respectivamente. A principal causa de óbito foi infecção associada a neutropenia. Foram considerados 14 subtipos de LLA B, nos quais foram incluidos 86% dos pacientes. LLA ETV6::RUNX1 (26%) e alta hiperdiploidia (19%) foram os subtipos mais comuns. Pacientes com IKFZ1plus apresentaram menor SG (48%, p=0,04, Teste Log-rank Mantel Cox), alterações no PAX5 foram associadas a maiores valores de DRM no D33 (p=0,03, teste Mann Whitney), maior chance de recidiva (teste exato de Fisher, p=0,04) e menor sobrevida (SG 33%, p=0,005 e SLE 55,5% p=0,01,) e mutação TKD no FLT3 foi associada com recidiva (Teste exato de Fisher, p=0,04). Pacientes com P2RY8::CRLF2 não apresentaram evolução desfavorável. CONCLUSÃO: As taxas de sobrevida estão aquém do encontrado nos centros internacionais e podem ser incrementadas através da redução da mortalidade associada ao tratamento. A evolução divergente do esperado em alguns subtipos de LLA B reforça para a importância da caracterização da biologia e evolução das LLA B no Brasil. Identificamos a necessidade de ampliar o número amostral e de avaliar novos marcadores, incluindo fatores genéticos associados à maior susceptibilidade aos efeitos tóxicos da quimioterapia e que justifiquem a maior mortalidade relacionada ao tratamento.