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Please use this identifier to cite or link to this item: https://repositorio.unb.br/handle/10482/44593
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Title: Síntese e avaliação da atividade antimalárica de novos inibidores de histona desacetilases planejados a partir do cardanol
Authors: Benetti, Daniella Ângela
Orientador(es):: Romeiro, Luiz Antonio Soares
Assunto:: Malária
Plasmodium falciparum
Epigenética
Cardanol
Issue Date: 19-Aug-2022
Citation: BENETTI, Daniella Ângela. Síntese e avaliação da atividade antimalárica de novos inibidores de histona desacetilases planejados a partir do cardanol. 2018. 149 f., il. Dissertação (Mestrado em Medicina Tropical) — Universidade de Brasília, Brasília, 2022.
Abstract: A malária, doença que acomete cerca de 200 milhões de pessoas no mundo, é causada pelo parasito Plasmodium. O ciclo biológico do parasito dentro do hospedeiro envolve a transcrição de genes importantes para sua virulência e sobrevivência via processos epigenéticos, dentre os quais a acetilação e a desacetilação de histonas. Desta forma, o desenvolvimento de inibidores histona desacetilase (iHDACs) tem sido explorado visando interromper o ciclo de vida do parasito. A mistura de cardanois – principal componente do líquido da casca da castanha do caju industrial – tem sido utilizada em diversos segmentos e no planejamento racional de agentes terapêuticos como novos iHDACs. Descrevemos neste trabalho a síntese e avaliação de novos hidroxamatos planejados a partir do cardanol. Neste sentido, oito intermediários e cinco derivados-alvo foram sintetizados em rendimentos que variaram de 31 % a 83 % e caracterizados por RMN. A avaliação preliminar frente a onze HDACs humanas revelou perfil de inibição para HDAC6 (50 % a 92 %) e HDAC11 (53 % a 81%) com destaque para o derivado LDT705 (38) que também mostrou inibição moderada para HDAC8 (58 %). Os derivados-alvo apresentaram atividade antimalárica com CI50 variando de 3,6 ± 1,0 μM a 20,2 ± 4,6 μM em cultura de Plasmodium falciparum. A determinação dos valores de DLM50 em linhagem celular BMG (18,1 M e 57,8M) permitiu o cálculo dos índices de seletividade (IS), com destaque para o derivado LDT706 (39) como único considerado atóxico. Este estudo compreendeu a síntese e caracterização de novas entidades químicas planejadas a partir da mistura de cardanois – fonte biodegradável, renovável e de baixo custo – e avaliação preliminar dos percentuais de inibição enzimática de HDACs humanas bem como das atividades antimalárica em cultura de Plasmodium falciparum e dos perfis de citotoxidade e seletividade.
Abstract: Malaria, a disease that affects about 200 million people worldwide, is caused by the parasite Plasmodium. The biological cycle of the parasite inside the host involves the transcription of important genes for its virulence and survival through epigenetic processes, among which acetylation and histone deacetylation. Thus, the development of histone deacetylase inhibitors (HDACi) has been explored in order to interrupt the life cycle of the parasite. The mixture of cardanols – the main component of the cashew nutshell liquid – has been used in several segments and in the rational design of therapeutic agents as novel HDACi. We describe in this work the synthesis and evaluation of novel hydroxamates planned from the cardanol. In this sense, eight intermediates and five target-derivatives were synthesized in yields ranging from 31 % to 83 % and characterized by NMR. Preliminary evaluation against eleven human HDACs revealed inhibition profiles for HDAC6 (50% to 92%) and HDAC11 (53% to 81%) with emphasis on the derivative LDT705 (38), which also showed moderate inhibition for HDAC8 (58%). The target-derivatives presented antimalarial activity with IC50 ranging from 3.6 ± 1.0 μM to 20.2 ± 4.6 μM in Plasmodium falciparum culture. The determination of MLD50 values in BMG cell line (18.1 μM and 57.8 μM) allowed the calculation of selectivity indexes (IS), with LDT706 (39) being the only one considered to be non-toxic. This study comprised the synthesis and characterization of new chemical entities planned from the mixture of cardanols – a biodegradable, renewable and of low cost source – and preliminary evaluation of the percentages of enzymatic inhibition of human HDACs as well as the antimalarial activities in culture of Plasmodium falciparum and cytotoxicity and selectivity profiles.
Description: Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Pós-graduação em Medicina Tropical, 2022.
Licença:: A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.
Agência financiadora: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
Appears in Collections:FMD - Mestrado em Medicina Tropical (Dissertações)

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