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Please use this identifier to cite or link to this item: https://repositorio.unb.br/handle/10482/39585
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Title: Avaliação da atividade anti-inflamatória de derivados de imidazopiridinas (IMPs) pela inibição de TNF-alfa
Authors: Assumpção, José Antonio Fagundes
metadata.dc.contributor.email: zeassumpcao@gmail.com
Orientador(es):: Corrêa, José Raimundo
Assunto:: Inflamação
Resposta inflamatória
Imidazopiridinas
Lipopolissacarídeos
Issue Date: 22-Oct-2020
Citation: ASSUMPÇÃO, José Antonio Fagundes. Avaliação da atividade anti-inflamatória de derivados de imidazopiridinas (IMPs) pela inibição de TNF-alfa. 2018. xiv, 124 f., il. Tese (Doutorado em Biologia Molecular)—Universidade de Brasília, Brasília, 2018.
Abstract: O equilíbrio da inflamação é de extrema importância na mediação da resposta imune inata, sendo responsável pelo controle e desenvolvimento de várias doenças relacionadas à imunidade. Estas geralmente surgem de inflamação crônica, por excesso de sinalização pró-inflamatória que abrange diferentes caminhos e moléculas de sinalização. Um papel importante é desempenhado por citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF-α), que geralmente funciona como um iniciador da sinalização pró-inflamatória. A sua desregulação está amplamente associada ao desenvolvimento e progressão de patologias, como artrite reumatoide, psoríase e sepse. Inibidores de TNF-α surgiram como tratamento, mas encontraram dificuldades em especificidade, produção e eficiência. Com uma relação custo/benefício desfavorável das terapias anti-TNF-α atuais, surge a demanda por novos métodos de tratamento. A produção de pequenas moléculas inibidoras de citocinas se mostra como uma alternativa viável e promissora para o tratamento terapêutico. Uma classe de compostos, as imidazopiridinas mostram um espectro de aplicação muito amplo, incluindo a inbição da produção de TNF-α. Oito diferentes derivados de imidazopiridinas foram projetados e sintetizados com o objetivo de testar a atividade inibidora de TNF-α. Nosso objetivo é verificar a ação desses derivados na resposta inflamatória estimulada por lipopolissacarídeos (LPS) e elucidar quais caminhos intracelulares envolvendo TNF-α são alterados com o uso dessas moléculas. Em nossas observações, o tratamento com LPS de células U- 937 e macrófagos peritoneais induziu um aumento na produção de TNF-α, que foram inibidos pelo tratamento com os compostos 4B e 4J de maneira dose-dependente. Tais compostos agem de maneira diferencial na regulação da produção de TNF-α, atuando em particular na sinalização de vias intracelulares iniciadas pela interação entre o receptor toll-like-4(TLR4) e seu ligante. Imidazopiridinas foram capazes de inibir o produto final desta via, a ativação do fator nuclear kappa B (NFkB), atuando também sobre proteínas e quinases acessórias, bem como em vias de cAMP e óxido nítrico. Estes resultados indicam que imidazopiridinas podem ser utilizadas como agentes terapêuticos e abre horizontes para estudos sobre sua estrutura e o desenvolvimento de compostos promissores para o tratamento de patologias inflamatórias.
Abstract: The balance between pro- and anti-inflammatory events is crucial for the regulation of the innate immunity, accounting for the control and development of several immunity-related diseases. These diseases arise from chronic inflammation, through excessive pro-inflammatory signaling, including a range of different pathways and signaling molecules. An important role is played by cytokines, including tumor necrosis factor (TNF-α), which generally acts as the starter of the pro-inflammatory signaling network. Its deregulation is widely involved in the development and progression of diseases as rheumatoid arthritis, psoriasis and sepsis. TNF-α inhibitors emerged as a plausible treatment, but encountered obstacles like specificity, high costs and efficiency. Showing an unfavorable cost/benefit ratio of the current anti-TNF-α therapies, a demand for new treatment methods has arisen. The development of small molecules acting as cytokine inhibitors is a viable and promising alternative for therapeutic treatment. A class of compounds, imidazopyridines, show a very broad application spectrum, including inhibition of TNF-α synthesis. Eight different imidazopyridine derivatives were designed and synthesized aiming for the inhibitory activity of TNF-α. Our goal is to verify the action of these derivatives on the inflammatory response stimulated by lipopolysaccharides (LPS) and to elucidate which intracellular pathways involving TNF-α are altered with the use of these molecules. In our observations, LPS treatment of U-937 cells and peritoneal macrophages induced an increase in TNF-α production, which were inhibited by the treatment with compounds 4B and 4J in a dose-dependent manner. Such compounds act differentially in the regulation of TNF-α production, particularly in the signaling of intracellular pathways initiated by the interaction between toll-like receptor-4 TLR4 and its ligand. Imidazopyridines were able to inhibit the product of this pathway, the activation of nuclear factor kappa B (NFκB), also acting on related proteins and kinases, as well as on cAMP and nitric oxide pathways. These results not only indicate that imidazopyridines can be used as therapeutic agents, as it opens horizons for studies on the architecture of such molecules and the development of promising compounds for the treatment of inflammatory conditions.
Description: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Biologia Celular, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2018.
Licença:: A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições:Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.
Appears in Collections:CEL - Doutorado em Biologia Molecular (Teses)

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