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2019_LucianaPintoValadares.pdf12,9 MBAdobe PDFView/Open
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dc.contributor.advisorPorto, Adriana Lofrano Alves-
dc.contributor.authorValadares, Luciana Pinto-
dc.date.accessioned2020-06-30T17:13:33Z-
dc.date.available2020-06-30T17:13:33Z-
dc.date.issued2020-06-30-
dc.date.submitted2019-12-03-
dc.identifier.citationVALADARES, Luciana Pinto. Investigação de alterações genéticas em indivíduos com puberdade precoce central inicialmente classificada como idiopática. 2019. 147 f., il. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde)—Universidade de Brasília, Brasília, 2019.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.unb.br/handle/10482/38547-
dc.descriptionTese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2019.pt_BR
dc.description.abstractA puberdade precoce central (PPC) resulta da reativação prematura do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal e se caracteriza pelo desenvolvimento puberal antes dos 8 anos nas meninas e 9 anos nos meninos. Mutações no MKRN3 representam a causa genética mais frequente da PPC. Outras causas monogênicas incluem mutações no KISS1, KISS1R e DLK1. A PPC também pode ser observada em quadros sindrômicos associados a anormalidades cromossômicas. Esse estudo buscou investigar alterações genéticas, com ênfase no estudo do MKRN3, em pacientes com PPC inicialmente classificada como idiopática. Na parte I, foi realizada revisão sistemática e meta-análise com o objetivo de se explorar associação genótipo-fenótipo e a prevalência global de mutações no MKRN3 na PPC. Na segunda parte, procedeu- se à pesquisa de mutações no MKRN3 em 63 pacientes (6 meninos) com PPC provenientes de dois centros de referência do Distrito Federal. Mutações no KISS1, KISS1R e GNRHR foram avaliados em um subgrupo de pacientes sem mutações no MKRN3. Subsequentemente, alterações cromossômicas foram investigadas através da análise cromossômica por microarranjo (CMA) em três pacientes com dismorfismos adicionais. Na parte I, a busca eletrônica foi conduzida em sete bases de dados. Catorze estudos, que totalizaram 857 pacientes rastreados, foram incluídos na meta-análise de prevalência e 89 pacientes com mutação no MKRN3 foram identificados. Pacientes com mutações missense exibiram idade mais elevada ao diagnóstico do que os pacientes com mutações consideradas mais graves, o que sugere a possibilidade de diferença na progressão puberal conforme o subtipo de mutação. As meninas, em comparação aos meninos, exibiram idade inferior ao início da puberdade, maior avanço da idade óssea (ΔIO) e concentração de FSH basal mais elevada. A prevalência geral estimada de mutações foi 9%(IC95%0,04-0,15) e, na análise por subgrupos, as estimativas de prevalência foram maiores no sexo masculino, nos casos familiares e nos países ocidentais. Na segunda parte, mutações no MKRN3 foram identificadas em 6 de 57 meninas da nossa casuística (10,5% das pacientes do sexo feminino). Nenhuma mutação patogênica no KISS1, KISS1R e GNRHR foi encontrada nos pacientes rastreados. As meninas com mutação exibiram, em comparação às sem mutação, idade inferior ao diagnóstico, concentrações de FSH basal e estradiol mais elevadas e maior ΔIO. A CMA revelou, em dois irmãos com espectro autista, uma deleção patogênica em 16p11.2 e uma microduplicação em 18p11.22, classificada como variante de significado incerto (VOUS); em outro menino foi encontrada uma microduplicação em 7p15.2 (VOUS), e em uma menina com cardiopatia congênita, foram detectadas múltiplas regiões de perda de heterozigose devido à consanguinidade parental. Os resultados da parte I revelaram que as mutações no MKRN3 representam uma causa frequente da PPC nos países ocidentais e que o impacto das mutações no fenótipo foi maior no sexo feminino. Na segunda parte, a prevalência de mutações no MKRN3 no sexo feminino foi 10,5%, mas nenhum menino afetado foi detectado. As diferenças fenotípicas entre as meninas com e sem mutação sugerem a possibilidade de progressão puberal mais rápida nas primeiras. Por fim, ressalta-se a relevância da CMA na investigação de pacientes com PPC e dismorfismos adicionais.pt_BR
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)pt_BR
dc.language.isoPortuguêspt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.titleInvestigação de alterações genéticas em indivíduos com puberdade precoce central inicialmente classificada como idiopáticapt_BR
dc.typeTesept_BR
dc.subject.keywordPuberdadept_BR
dc.subject.keywordGenéticapt_BR
dc.subject.keywordMutação genéticapt_BR
dc.subject.keywordAnálise cromossômicapt_BR
dc.rights.licenseA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.pt_BR
dc.description.abstract1Central precocious puberty (CPP) results from premature reactivation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and is characterized by pubertal development before the age of 8 years in girls and 9 years in boys. MKRN3 mutations represent the most common genetic cause of CPP. Other monogenic causes include mutations in KISS1, KISS1R and DLK1. CPP has also been observed in syndromic conditions associated with chromosomal abnormalities. This study aims to investigate genetic alterations, focusing on the study of MKRN3, in patients with CPP initially classified as idiopathic. In the first part, a systematic review and meta-analysis were performed to explore genotype-phenotype associations and the overall prevalence of MKRN3 mutations in apparently idiopathic CPP. In the second part, MKRN3 mutations were screened in 63 patients (6 boys) from two reference services from Distrito Federal. Mutations in KISS1, KISS1R and GNRHR were evaluated in a subset of patients without MKRN3 mutations. Subsequently, chromosomal abnormalities were investigated by chromosomal microarray analysis (CMA) in three patients with congenital malformations or additional dysmorphisms. In part I, the electronic search was conducted in seven databases. Fourteen studies totalizing 857 patients were included in the meta-analysis of prevalence, and 89 patients with MKRN3 mutations were identified. Patients with missense mutations were older at diagnosis than patients with mutations predicted to be more deleterious, which suggests possible difference in pubertal progression according to mutation subtype. Girls, compared with boys, exhibited earlier age at puberal onset, greater bone age advancement (ΔIO) and higher basal FSH levels. The pooled overall prevalence of mutations was 9% (95%CI 0.04- 0.15) and, in subgroup analysis, prevalence estimates were higher in males, in familial cases, and in western countries. In the second part, MKRN3 mutations were identified in 6 out of 57 girls (10.5% of female patients). No pathogenic mutations in KISS1, KISS1R and GNRHR were found in patients who were screened. Girls with mutations exhibited lower age at diagnosis compared to those without mutations, higher concentrations of basal FSH and estradiol and greater ΔIO. In two siblings with autism spectrum disorder, CMA revealed a pathogenic deletion in 16p11.2, and a microduplication in 18p11.22 that was classified as a variant of unknown significance (VOUS); in other boy, a microduplication in 7p15.2 (VOUS) was found; and in a girl with congenital heart disease, multiples regions of loss of heterozygosity due to parental consanguinity were detected. Results of part I revealed that MKRN3 mutations are a frequent cause of CPP in Western countries, and the impact of mutations on the phenotype was greater in females. In the second part, the prevalence of MKRN3 mutations in females was 10.5% but no affected boy was identified. Phenotypic differences between girls with and without mutations suggest the possibility of faster pubertal progression in the former. Finally, our results underscore the relevance of CMA in the investigation of patients with CPP associated with syndromic features or congenital malformations.pt_BR
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