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Title: Cloreto de alumínio-ftalocianina associado a nanopartículas de poli (vinil,metil-éter-co-anidrido maleico) como potencial fotossensibilizante de terceira geração para terapia fotodinâmica antineoplásica
Authors: Muehlmann, Luis Alexandre
Orientador(es):: Azevedo, Ricardo Bentes de
Assunto:: Terapia fotodinâmica
Nanotecnologia
Issue Date: 17-Feb-2020
Citation: MUEHLMANN, Luis Alexandre. Cloreto de alumínio-ftalocianina associado a nanopartículas de poli (vinil,metil-éter-co-anidrido maleico) como potencial fotossensibilizante de terceira geração para terapia fotodinâmica antineoplásica. 2011. 112 f., il. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde)—Universidade de Brasília, Brasília, 2011.
Abstract: A terapia fotodinâmica tem se apresentado como uma alternativa segura e altamente eficaz ao tratamento de diversos tipos de câncer. A sua alta eficácia decorre da indução direta de morte das células neoplásicas, da destruição da microvasculatura tumoral e do reforço da imunidade antitumoral. Todos estes efeitos derivam do estresse oxidativo resultante dos processos fotodinâmicos que se seguem à combinação de oxigênio molecular, luz de comprimento de onda específico e um fotossensibilizante, na célula alvo. Apesar das vantagens da terapia fotodinâmica, os fotossensibilizantes disponíveis, marcadamente o cloreto de alumínio-ftalocianina, apresentam importantes inconvenientes, tais como perda de atividade fotodinâmica em meios aquosos e propriedades farmacocinéticas desfavoráveis à sua concentração nas células-alvo. Neste contexto, a nanotecnologia permite o desenvolvimento de fotossensibilizantes, ditos de 3ª geração, que contornam tais inconvenientes. Assim, este trabalho objetivou desenvolver um novo fotossensibilizante de 3ª geração com atividade fotodinâmica antineoplásica, composto por cloreto de alumínio-ftalocianina associado a nanopartículas. As nanopartículas foram produzidas com poli(vinil,metil-éter-co-anidrido maleico) e apresentaram diâmetro hidrodinâmico de 201,1 ± 4,9 nm. Este copolímero possui grupamentos anidrido que permitem a fácil conjugação de moléculas diversas à superfície das nanopartículas, abrindo a possibilidade de funcionalização destas para o direcionamento ativo a células tumorais. Os resultados obtidos com estas nanopartículas indicaram que a formulação possui atividade fotodinâmica em meio aquoso, já que apresentou intensa fluorescência e promoveu a geração de oxigênio singlete quando irradiada com laser, enquanto o cloreto de alumínio-ftalocianina livre em meio aquoso, conforme o esperado, praticamente não apresentou atividade fotodinâmica. Este resultado é associado à manutenção do fotossensibilizante no seu estado desagregado pelas nanopartículas. Nos ensaios biológicos, observou-se que células neoplásicas murinas 4T1 captaram avidamente o fotossensibilizante associado às nanopartículas. A formulação nanoestruturada apresentou citotoxicidade fotodinâmica contra estas células, um evento acompanhado de intensa fragmentação de DNA. Estes resultados, somados ao fato de o copolímero poli(vinil,metil-éter-co-anidrido maleico) permitir a fácil conjugação de moléculas diversas à superfície das nanopartículas, indicam que este novo fotossensibilizante de 3ª geração, baseado em cloreto de alumínio-ftalocianina, é um potencial agente antineoplásico e que pode ser utilizado em pesquisas futuras que visem direcionar o fotossensibilizante à massa tumoral.
Abstract: Photodynamic therapy has shown to be a safe and highly effective choice for the treatment of several cancer types. Its high effectiveness results from the direct triggering of neoplastic cell death, destruction of the tumor microvasculature and boosting of antitumor immunity. These effects are due to the oxidative stress in the target cell resulting from the photodynamic processes following the combination of molecular oxygen, light of specific wavelength and a photosensitizer. However, despite the advantages shown by photodynamic therapy, the available photosensitizers – markedly the aluminium-phthalocyanine chloride – show important drawbacks, such as the loss of photodynamic activity in aqueous media and pharmacokinetic properties that are not favorable to their concentration in target cells. In this context, nanotechnology allows for the development of new photosensitizers, the so called 3rd generation photosensitizers, which circumvent such drawbacks. Thus, this work aimed to develop a new 3rd generation photosensitizer endowed with antineoplastic photodynamic activity, composed by aluminium-phthalocyanine chloride associated to nanoparticles. The nanoparticles used in the present study had a mean hydrodynamic diameter of 201 nm and were based on poly(methyl,vinyl,ether-co-maleic anhydride). This copolymer presents anhydride groups that allow for the easy conjugation of several molecules to the nanoparticles surface, enabling the functionalization of the nanoparticles for active targeting to neoplastic cells. The results show that the formulation possesses photodynamic activity in aqueous media, since it presented intense fluorescence and triggered the generation of singlet oxygen when irradiated, while the free aluminium-phthalocyanine chloride showed almost no photodynamic activity in aqueous media, as expected. This finding is related to the ability of the nanoparticles to keep the photosensitizer as disaggregated molecules. Biological tests indicated a strong uptake of the nanoparticle-associated photosensitizer by murine neoplastic 4T1 cells. The nanostructured formulation showed photodynamic cytotoxicity and promoted intense DNA fragmentation in 4T1 cells. These results, along with the fact that the poly(methyl,vinyl,ether-co-maleic anhydride) copolymer allows for the easy conjugation of several molecules to the nanoparticles’ surface, show that this new aluminium-phthalocyanine chloride-based 3rd generation photosensitizer is a potential antineoplastic agent which can be used in future researches aiming to achieve tumor specific targeting.
Description: Tese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2011.
Appears in Collections:FS - Doutorado em Ciências da Saúde (Teses)

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