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dc.contributor.advisorRomeiro, Luiz Antonio Soares-
dc.contributor.authorRamos, Giselle de Andrade-
dc.date.accessioned2018-11-09T20:49:19Z-
dc.date.available2018-11-09T20:49:19Z-
dc.date.issued2018-11-09-
dc.date.submitted2018-06-28-
dc.identifier.citationRAMOS, Giselle de Andrade. Síntese e avaliação de novos ligantes multialvo planejados a partir do cardanol candidatos ao tratamento da doença de Alzheimer. 2018. 193 f., il. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas)—Universidade de Brasília, Brasília, 2018.pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.unb.br/handle/10482/33020-
dc.descriptionTese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2018.pt_BR
dc.description.abstractA Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que apresenta a demência como manifestação clínica clássica e sinais como alteração do comportamento e outros. No âmbito de uma linha de pesquisa que visa ao desenvolvimento de novos ligantes dirigidos, descrevemos neste estudo a síntese e a caracterização de intermediários e produtos finais planejados a partir da mistura de cardanois (1A-C), bem como a avaliação da atividade inibitória frente às hAChE/hBuChE, agregação bA, bem como seus perfis antioxidante e de permeabilidade. Foram sintetizados 2 intermediários-chave, LDT71 (53, 60%) e LDT108 (54, 64%), e 3 séries totalizando 19 compostos em rendimentos que variaram de 21% a 91%. Os ensaios frente à hAChE/hBuChE demostraram a capacidade dos compostos de inibir as enzimas em percentuais que variaram de 10% a 75% (hAChE) e 10% a 80% (hBuChE) permitindo a determinação das CI50 para os compostos com percentual > 10%. Para os derivados das séries 1 e 2 das N-benzilamidas/aminas, incluindo as orto-substituídas, destacaram-se os derivados LDT577 (57, AChE CI50 7,2 μM; BuChE CI50 1,28 μM) e LDT579 (60, AChE CI50 6,68 μM; BuChE CI50 0,47 μM). Para a subsérie das 2-metóxibenzilamidas/aminas, incluindo as ortosubstituídas, LDT585 (62, BuChE CI50 2,15 μM) e LDT587 (63, BuChE CI50 0,74 μM) apresentaram os melhores perfis inibitórios. Para a série 3 dos álcoois derivados ortosubstituídos avaliados, LDT638 (69, AChE CI50 30,0 μM; BuChE CI50 6,12 μM) apresentou melhor perfil dual; enquanto que os derivados LDT636 (68) e LDT544 (70) apresentaram seletividade para BuChE. Os ensaios frente à agregação bA para a série 3 demostraram que compostos com contribuição hidrofóbica permanecem como espiral aleatória, e gerando baixa densidade de agregados, destacando aqui o LDT692 (76). O ensaio HORAC revelou LDT640 (67, 9,73 EAG) como melhor antioxidante. No ensaio de permeabilidade (PAMPA) todos os derivados, exceto LDT544 (70), foram capazes de atravessar a BHE. Tomando como base todas as avaliações, destaca-se o derivado LDT638 (69) que apresentou perfil dual em hAChE/hBuChE; capacidade de manter o peptídeo como espiral aleatória e com baixa densidade de agregados; perfil antioxidante dentro da faixa dos controles; e permeabilidade à BHE. A avaliação da toxicidade dos agregados gerados na presença dos derivados-alvo é perspectiva deste trabalho.pt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoas de Nível Superior (Capes) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPQ).pt_BR
dc.language.isoPortuguêspt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.titleSíntese e avaliação de novos ligantes multialvo planejados a partir do cardanol candidatos ao tratamento da doença de Alzheimerpt_BR
dc.title.alternativeSynthesis and evaluation of new multi-target ligands designed from cardanol as candidates for the treatment of Alzheimer's diseasept_BR
dc.typeTesept_BR
dc.subject.keywordAlzheimer, Doença dept_BR
dc.subject.keywordInibidores enzimáticospt_BR
dc.subject.keywordCardanolpt_BR
dc.subject.keywordCastanha de cajupt_BR
dc.subject.keywordFarmacologiapt_BR
dc.description.abstract1Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease that presents dementia as a classic clinical manifestation and other symptoms and signals such as behavioral change and others. In the context of a research line aimed to the development of new directed ligands, we describe the synthesis and characterization of intermediates and final products planned from cardanol mixture (1A-C), as well the evaluation of their inhibitory profiles against hAChE/hBuChE, aggregation Ab activity, as well their antioxidant and permeability profiles. Thus, we synthesized two key intermediates, LDT71 (53, 60%) and LDT108 (54, 64%), and also three series totalizing 19 compounds in overall yields ranging from 21% to 91%. The hAChE/hBuChE assays showed an ability of the compounds to inhibit the enzyme in percentages ranging from 10% to 75% (hAChE) and 10% to 80% (hBuChE) allowing the determination of IC50 for the compounds percentage > 10%. For Series 1 and 2 of the N-benzylamides/amines derivatives, including ortho-substituted, LDT577 (57, AChE IC50 7,2 μM; BuChE IC50 1,28 μM) and LDT579 (60, AChE IC50 6,68 μM; BuChE IC50 0,47 μM) showed the best results for these classes. The subset of 2- methoxybenzylamides/amines, including ortho-substituted, LDT585 (62, BuChE IC50 2,15 μM) and LDT587 (63, BuChE IC50 0,74 μM) showed the best inhibitory profile. For Series 3 of the ortho-substituted alcohol derivatives evaluated, LDT638 (69, AChE IC50 30,0 μM, BuChE IC50 6,12 μM) showed the best dual profile; meanwhile, LDT636 (68) and LDT544 (70) showed selectivity for hBuChE. Tests against Ab aggregation activity for Series 3 demonstrated that compounds with hydrophobic contribution remain as random coil and with a low density of aggregates, highlighting here the LDT692 (76). The HORAC assay revealed that LDT640 (67, 9,73 EAG) was the best antioxidant observed. From the permeability assay (PAMPA) it was observed that all the derivatives, except LDT544 (70), can cross the BBB. Based on all evaluations, the derivative LDT638 (69) stands out. 69 showed a dual profile in hAChE/hBuChE; able to maintain the peptide as a random coil and with a low density of aggregates; antioxidant profile within the control range; and permeability through the BBB. The evaluation of aggregates toxicity generated in the presence of the target derivatives is a perspective of this work.pt_BR
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