Resposta imune do hospedeiro murino às infecções fúngicas : uma abordagem transcritômica

Abstract

O aumento das infecções fúngicas sistêmicas associadas à emergente necessidade de novas alternativas terapêuticas impõem a necessidade de conhecimento dos mecanismos de controle da expressão gênica relacionados à regulação da resposta imune. Dados da literatura demonstram que as infecções fúngicas representam uma impactante causa de morbidade e mortalidade, especialmente no que tange ao universo crescente de imunocomprometidos. Compreender as bases da resposta imune protetora do hospedeiro às infecções fúngicas pode ajudar a prever a progressão da doença e influenciar diretamente o tratamento e o prognóstico do paciente. Há grande diversidade de espécies de fungos que afetam os seres humanos e que causam estas infecções. Fungos como Paracoccidioides brasiliensis e Cryptococcus neoformans, entre outros, são os agentes etiológicos da paracoccidioidomicose e criptococose, respectivamente. As primeiras células a detectar a infecção são os macrófagos e as células dendríticas, que reconhecem e fagocitam o fungo desencadeando a resposta imune inata necessária à erradicação da infecção. A resposta do hospedeiro à interação com patógenos microbianos envolve ampla reprogramação gênica, que é finamente regulada tanto para conter ou eliminar efetivamente o patógeno, bem como para orquestrar uma resposta imune adaptativa efetiva e protetora. Esse estudo visou a caracterização do perfil transcritômico de fagócitos em resposta aos modelos de infecção por P. brasiliensis e C. neoformans, a fim de contribuir a um melhor entendimento das bases moleculares da interação patógeno-hospedeiro. O primeiro trabalho, foi focado na análise do transcritoma de células dendríticas derivadas da medula óssea (BMDCs) de camundongos resistentes (A/J) e suscetíveis (B10.A) em resposta à infecção por P. brasiliensis. O segundo trabalho, foi direcionado à análise transcritômica de macrófagos derivados da medula óssea (BMDMs) de camundongos em resposta à infecção pelas linhagens capsulares (B3501) e acapsulares (Cap67) de C. neoformans. Neste sentido, empregamos o sequenciamento de RNA para fornecer uma imagem global da expressão gênica do hospedeiro em resposta aos dois modelos de infecção. Os principais resultados mostraram que as BMDCs do camundongo suscetível apresentaram uma resposta mais intensa à infecção por P. brasiliensis, sugerindo que uma precoce reação imunológica exagerada ao fungo pode estar ligada à suscetibilidade do hospedeiro. Adicionalmente, as BMDCs reprimem processos/genes envolvidos na apresentação de antígenos, como na atividade lisossômica e na autofagia. Os resultados sugerem que a deficiência nesses processos é parcialmente responsável pela ativação ineficiente da resposta imune adaptativa no modelo susceptível da paracoccidioidomicose. Por outro lado, os resultados do modelo de infecção por C. neoformans mostraram um atraso na ativação de uma resposta imune inata e adaptativa adequada em macrófagos infectados pela linhagem encapsulada, afetando a apresentação de antígenos e a ativação dos macrófagos. Adicionalmente, houve um aumento da modulação de vários microRNAs nos macrófagos infectados com a linhagem encapsulada. Esses resultados contribuíram para a compreensão dos mecanismos celulares e moleculares da interação patógeno-hospedeiro entre fagócitos e fungos patogênicos.