Investigação de alterações genéticas em indivíduos com puberdade precoce central inicialmente classificada como idiopática

Abstract

A puberdade precoce central (PPC) resulta da reativação prematura do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal e se caracteriza pelo desenvolvimento puberal antes dos 8 anos nas meninas e 9 anos nos meninos. Mutações no MKRN3 representam a causa genética mais frequente da PPC. Outras causas monogênicas incluem mutações no KISS1, KISS1R e DLK1. A PPC também pode ser observada em quadros sindrômicos associados a anormalidades cromossômicas. Esse estudo buscou investigar alterações genéticas, com ênfase no estudo do MKRN3, em pacientes com PPC inicialmente classificada como idiopática. Na parte I, foi realizada revisão sistemática e meta-análise com o objetivo de se explorar associação genótipo-fenótipo e a prevalência global de mutações no MKRN3 na PPC. Na segunda parte, procedeu- se à pesquisa de mutações no MKRN3 em 63 pacientes (6 meninos) com PPC provenientes de dois centros de referência do Distrito Federal. Mutações no KISS1, KISS1R e GNRHR foram avaliados em um subgrupo de pacientes sem mutações no MKRN3. Subsequentemente, alterações cromossômicas foram investigadas através da análise cromossômica por microarranjo (CMA) em três pacientes com dismorfismos adicionais. Na parte I, a busca eletrônica foi conduzida em sete bases de dados. Catorze estudos, que totalizaram 857 pacientes rastreados, foram incluídos na meta-análise de prevalência e 89 pacientes com mutação no MKRN3 foram identificados. Pacientes com mutações missense exibiram idade mais elevada ao diagnóstico do que os pacientes com mutações consideradas mais graves, o que sugere a possibilidade de diferença na progressão puberal conforme o subtipo de mutação. As meninas, em comparação aos meninos, exibiram idade inferior ao início da puberdade, maior avanço da idade óssea (ΔIO) e concentração de FSH basal mais elevada. A prevalência geral estimada de mutações foi 9%(IC95%0,04-0,15) e, na análise por subgrupos, as estimativas de prevalência foram maiores no sexo masculino, nos casos familiares e nos países ocidentais. Na segunda parte, mutações no MKRN3 foram identificadas em 6 de 57 meninas da nossa casuística (10,5% das pacientes do sexo feminino). Nenhuma mutação patogênica no KISS1, KISS1R e GNRHR foi encontrada nos pacientes rastreados. As meninas com mutação exibiram, em comparação às sem mutação, idade inferior ao diagnóstico, concentrações de FSH basal e estradiol mais elevadas e maior ΔIO. A CMA revelou, em dois irmãos com espectro autista, uma deleção patogênica em 16p11.2 e uma microduplicação em 18p11.22, classificada como variante de significado incerto (VOUS); em outro menino foi encontrada uma microduplicação em 7p15.2 (VOUS), e em uma menina com cardiopatia congênita, foram detectadas múltiplas regiões de perda de heterozigose devido à consanguinidade parental. Os resultados da parte I revelaram que as mutações no MKRN3 representam uma causa frequente da PPC nos países ocidentais e que o impacto das mutações no fenótipo foi maior no sexo feminino. Na segunda parte, a prevalência de mutações no MKRN3 no sexo feminino foi 10,5%, mas nenhum menino afetado foi detectado. As diferenças fenotípicas entre as meninas com e sem mutação sugerem a possibilidade de progressão puberal mais rápida nas primeiras. Por fim, ressalta-se a relevância da CMA na investigação de pacientes com PPC e dismorfismos adicionais.