Estudo do mecanismo de ação das moléculas agonistas e antagonistas para o tratamento do mal de Alzheimer e da depressão

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) é um tipo de demência degenerativa e progressiva de grande preocupação social. Estima-se hoje que, 45 milhões de pessoas no mundo apresentem algum tipo de demência, dentre essas, 25 milhões apresentam sintomas característicos da doença de Alzheimer. O estilo de vida imposto pela situação social e econômica e alterações no estado emocional causadas por traumas e doenças vêm contribuindo para o aumento dos casos de pessoas onde são observadas modificações no seu estado comportamental (estados depressivos: ED). Dados da Organização Mundial de Saúde indicam que mais de 20% da população mundial sofra fisiologicamente com alterações no seu estado emocional originando estados depressivos de alguma natureza. Por não terem suas causas determinadas e nem serem conhecidos os mecanismos que desencadeiem estas alterações nos estados neurológicos dos pacientes, estratégias de tratamento são empregadas para tentar sanar o problema, ou trazer melhora no estado de vida dos pacientes. As estratégias mais utilizadas para tratar pacientes com DA e ED estão relacionadas ao uso de drogas que atuem nas sinapses de maneira a inibir a função de enzimas responsáveis pela ativação e desativação dos neurotransmissores envolvidos diretamente nos processos que ocasionam as demências e o ED. A estratégia mais usada para tratar pacientes com DA é a terapia colinérgica, que consiste no uso de fármacos com ação inibitória frente à acetilcolinesterase (AChE) para impedir o decréscimo da concentração da acetilcolina nas fendas sinápticas. As drogas tacrina, donepezil, galantamina e a rivastigmina são drogas aprovadas para o tratamento da DA, classificadas como inibidoras da acetilcolinesterase (AChEI). Outras drogas como o metrifonato, diclorvos, huperzina A, fenserina e o dímero da tacrina estão em fases de teste clínico. O tratamento clássico da depressão é feito com o uso de medicamentos que promovam o aumento da serotonina nas regiões sinápticas, seja inibindo a ação das enzimas monoamina oxidase A e monoamina oxidase B que degradam o neurotransmissor, seja pela inibição seletiva de recaptura deste neurotransmissor pelos receptores específicos a essa função. As drogas moclobemida, isocarboxazida, iproniazida, tranilcipromina, fenelzina foram amplamente utilizadas no tratamento de ED, porém seus efeitos colaterais severos as classificam como drogas restritas ao uso, caso outras drogas não sejam eficientes. As drogas inibidoras das isoformas da monoamina oxidase de segunda geração, Clorgilina, Nialamida selegilina e rasigilina foram desenvolvidas para amenizar o tratamento do ED. Na tentativa de produzir drogas multi-alvos foi proposta a droga hibrida ladostigil, como potente inibidor da acetilcolinesterase e da monoamina oxidade B. Neste trabalho, foram realizados diversos estudos teóricos quânticos no intuito de elucidar o perfil farmacofórico de conhecidas drogas empregadas no tratamento da DA e do ED. Para isso foram realizados cálculos no vácuo e em meio solvatado no nível semi-empírico e ab initio para determinação de parâmetros estruturais, eletrônicos e espaciais dos inibidores das enzimas. Outra série de estudos, simulando o ambiente intracelular in sílico, foram também realizados para compreender o mecanismo de inibição da AChE, quando a enzima interage com alguns de seus inibidores. O método de multivariáveis de análise das componentes principais (PCA) foi aplicado a 20 parâmetros, das drogas citadas, para determinação do perfil farmacofórico dos inibidores das proteínas aqui estudadas. Os parâmetros foram obtidos através dos cálculos no vácuo e no modelo de solvatação CPCM em nível B3LYP/6- 31+G(d,p). O estudo da PCA foi realizado para reduzir o espaço amostral de propriedades, a fim de obter as propriedades que são relevantes e comuns entre essas drogas, que têm estrutura molecular diferenciada e, no entanto, apresentam os mesmos alvos. Com o intuito de determinar qualitativa e quantitativamente as interações entre a acetilcolinesterase e alguns de seus inibidores foram realizadas uma série de simulações utilizando o método híbrido QM/MM MD e vários cálculos teóricos usando o método FEP nos níveis AM1/MM empregando a biblioteca fDynamo. Propriedades eletrônicas, como a energia do orbital HOMO-1, dipolo e propriedades estruturais como, o tamanho da droga e a distância entre os dois hidrogênios mais ácidos da molécula são algumas das componentes principais participantes do perfil farmacofórico que correlacionam as drogas estudadas. As energias livres de interação dos sistemas proteína-ligante foram calculadas e observou-se uma grande contribuição da componente de van der Waals para as interações entre a acetilcolinesterase e seus inibidores.