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Título: Efeitos na dinâmica do canal Kv1.2 causados pela interação com anestésicos gerais
Autor(es): Souza, Caio Silva
Orientador(es): Treptow, Werner L.
Assunto: Canais iônicos
Anestésicos gerais
Dinâmica molecular
Data de publicação: 16-Out-2018
Referência: SOUZA, Caio Silva. Efeitos na dinâmica do canal Kv1.2 causados pela interação com anestésicos gerais. 2018. 98 f., il. Tese (Doutorado em Biologia Molecular)—Universidade de Brasília, Brasília, 2018.
Resumo: Todos os anos, anestésicos gerais são utilizados em procedimentos cirúrgicos em milhões de pacientes no mundo. Entretanto, o mecanismo de ação de anestésicos gerais ainda é pouco compreendido. Portanto, é imprescindível a descrição da anestesia em todos os níveis, permitindo o desenvolvimento de novos anestésicos mais eficientes e seguros. Sugere-se que os principais alvos da anestesia são os canais iônicos do sistema nervoso. Estudos recentes mostraram que diversos canais iônicos dependentes de voltagem que participam ativamente no potencial de ação são modulados por anestésicos gerais. Mais especificamente, mostrou-se que mutações pontuais em regiões específicas dos canais Kv1.2 e KShaw-2 são suficientes para alterar as respostas desses canais a anestésicos. Em nível molecular, ainda procura-se elucidar os efeitos dessas mutações e determinar se a modulação dos canais iônicos dependentes de voltagem se dá pela sua interação direta com os anestésicos ou se essa modulação é fruto de modificações físico-químicas nas membranas. Com o uso de técnicas computacionais, este projeto visou trazer mais informações a essa discussão. Realizou-se uma série de simulações de dinâmica molecular a fim de obter estruturas equilibradas de diversas conformações e construções do canal Kv1.2. A partir dessas estruturas foi possível identificar prováveis regiões de interação de anestésicos gerais no Kv1.2 via docking molecular e cálculos de energia livre. Prosseguiu-se com simulações do tipo flooding, pela qual simula-se o processo espontâneo de migração e interação dos anestésicos com a proteína estudada. Novamente foi possível identificar regiões de interação dos anestésicos gerais com o canal Kv1.2. Essas simulações permitiram avaliar correlações entre a ligação de anestésicos com a proteína e a sua dinâmica interna. Mostrou-se também que efeitos não específicos mediados por membrana podem ter um papel importante na energética do Kv1.2. Por fim, sugeriu-se a hipótese de modulação por múltiplos sítios: a modulação do Kv1.2 seria o resultado do balanço final de efeitos opostos causados pela interação de anestésicos gerais com diferentes sítios nos canais e com a membrana simultaneamente.
Abstract: General anesthetics are used in millions of surgeries every year however their mechanism of action are yet poorly understood. Thus the study of anesthesia in all levels will have a great impact on the development of new and safer anesthetic compounds. Neuronal ion channels are seen as playing a major role in the anesthesia process. Recently, it was shown that neuronal voltage-gated ion channels were modulated by general anesthetics. Point mutations on Kv1.2 and KShaw-2 were able to change these channels response to inhaled anesthetics. Nevertheless it’s not clear if the modulation of voltage-gated ion channels are a result of direct or indirect interactions with anesthetics and what are the effects caused by the aforementioned point mutations. The present study tried to clarify these questions with the help of computational techniques. Membrane equilibrated constructions of Kv1.2 in two of its conformations were obtained by molecular dynamics simulations. By using docking calculations of anesthetics against these proteins allied with free energy calculations we found several putative binding sites on Kv1.2. Flooding molecular dynamics simulations also showed similar binding sites and allowed us to trace correlations between anesthetics binding and the protein’s internal dynamics. Furthermore we found that non-specific membranemediated effects may also play an important role in the modulation of Kv1.2 by general anesthetics. Lastly we proposed a multiple sites hypothesis that states that Kv1.2 modulation by general anesthetics would be caused by the net balance of opposed effects induced by the presence of anesthetic molecules on distinct binding sites and on the membrane simultaneously.
Informações adicionais: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Departamento de Biologia Celular, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2018.
Licença: A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições:Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.
Agência financiadora: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
Aparece nas coleções:CEL - Doutorado em Biologia Molecular (Teses)

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