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Please use this identifier to cite or link to this item: http://repositorio.unb.br/handle/10482/32278
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Title: Similaridade, docking e dinâmica molecular : combinação de estratégias na busca de novos inibidores da hAChE
Authors: Borges, Nádia Melo
Orientador(es):: Gargano, Ricardo
Coorientador(es):: Montanari, Carlos Alberto
Assunto:: Alzheimer, Doença de
Demência
Inibidores
Dinâmica molecular
Issue Date: 20-Jul-2018
Citation: BORGES, Nádia Melo. Similaridade, docking e dinâmica molecular: combinação de estratégias na busca de novos inibidores da hAChE. 2017. 68 f., il. Tese (Doutorado em Física)—Universidade de Brasília, Brasília, 2017.
Abstract: A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência irreversível entre as pessoas idosas. A diminuição dos níveis de acetilcolina no cérebro de pacientes com a doença está relacionada com a fisiopatologia da doença. A hipótese colinérgica é baseada no aumento do nível de acetilcolina pela inibição reversível da enzima acetilcolinesterase. O objetivo principal deste trabalho é abordar o desempenho de métodos de triagem virtuais com base no ligante e na estrutura da proteína afim de encontrar novos candidatos a inibidores da acetilcolinesterase. Além disso, um protocolo foi desenvolvido para identificar e propor novos inibidores promissores da AChE a partir do banco de dados ZINC com 10 milhões de compostos disponíveis comercialmente. Neste sentido, busca por similaridade 3D usando similaridade por forma e eletrostática além do método de docagem para uma série de compostos foram utilizados para recuperar inibidores da AChE a partir de uma coleção de banco de dados. Simulação por dinâmica molecular foi realizada para estudar os melhores compostos docados. Alguns resíduos importantes foram identificados como indispensáveis para formação do duplo modo de interação entre os compostos selecionados e o sítio de interação da enzima. Todos os resultados indicam o relevante uso do método de similaridade eletrostática combinado com estratégias de docagem para identificar novos possíveis inibidores, e sete novas estruturas foram selecionadas como potentes candidatos anticolinesterásicos.
Abstract: Alzheimer's disease is the most common cause of irreversible dementia among the elderly. The decrease of acetylcholine levels in the brain of patients with the disease is related to the pathophysiology of the disease. The cholinergic hypothesis is based on increasing the level of acetylcholine by the reversible inhibition of the enzyme acetylcholinesterase. The main purpose of this study is to address the performance of virtual screening methods based on ligands and the protein structure of acetylcholinesterase in order to retrieve novel hAChE inhibitors. In addition, a protocol was developed to identify novel hit compounds and propose new promising AChE inhibitors from ZINC database with 10 million commercially available compounds. In this sense, 3D similarity searches using Rapid Overlay of Chemical Structures and similarity analysis through comparison of electrostatic overlay of docked hits were used to retrieve AChE inhibitors from collected databases. Molecular dynamics simulation of 100 ns was carried out to study the best docked compounds from similarity search. Some key residues are identified as crucial for the dual binding mode of inhibitor with interaction site. All results indicated the relevant use of EON and docking strategy for identifying novel hit compounds as promising potential anticholinesterase candidates, and seven new structures were selected as potential hAChE inhibitors.
Description: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Física, Programa de Pós-Graduação em Física, 2017.
Licença:: A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.
Agência financiadora: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
Appears in Collections:IF- Doutorado em Física (Teses)

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