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Title: Efeito da sinvastatina na função diastólica e remodelamento ventricular esquerdo durante o infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST
Authors: Santos, Simone Nascimento dos
Orientador(es):: Sposito, Andrei Carvalho
Assunto:: Infarto do miocárdio
Medicamentos
Inflamação
Issue Date: 8-Oct-2013
Citation: SANTOS, Simone Nascimento dos. Efeito da sinvastatina na função diastólica e remodelamento ventricular esquerdo durante o infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST. 2013. 81 f., il. Tese (Doutorado em Ciências Médicas)—Universidade de Brasília, Brasília, 2013.
Abstract: Efeito da Sinvastatina na Função Diastólica e Remodelamento Ventricular Esquerdo durante o Infarto Agudo do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento ST. Fundamentos: As estatinas reduzem eventos cardiovasculares em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) prévia, porém não está comprovado se seu início precoce, ainda na fase aguda do evento coronariano, promova benefício. Hipoteticamente seu uso precoce pode reduzir o processo inflamatório e a degradação da matriz extracelular (MEC) que ocorrem logo após a obstrução arterial e instalação da isquemia miocárdica, implicando em menor remodelamento ventricular e melhora das funções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo (VE). Essas alterações morfofuncionais do VE têm sido consistentemente relacionadas a um pior prognóstico no seguimento em curto e médio prazo após o infarto agudo do miocárdio (IAM). Objetivos: testar a hipótese de que a estatina, prescrita precocemente, (1) atenue o remodelamento cardíaco e a disfunção diastólica do VE tardiamente, avaliados 30 dias após o IAM; (2) influencie o equilíbrio da MEC da fase aguda do IAM Métodos: 155 pacientes consecutivos admitidos com menos de 24 horas do início dos sintomas de IAM com elevação do segmento ST e evidências de necrose miocárdica, foram alocados para não receber sinvastatina (grupo SS) ou receber 40mg/dia (grupo S40) ou 80mg/dia de sinvastatina (grupo S80) nos primeiros sete dias após IAM. Após este período, todos receberam sinvastatina 20mg/dia por mais três semanas. No trigésimo dia do IAM todos os pacientes foram submetidos à avaliação ecocardiográfica bidimensional (ECO2D) e tridimensional (ECO3D), sendo medidos volumes diastólico e sistólico do VE (VDFVE e VSFVE), FEVE e índice de esfericidade e conicidade (IE3d, IC3d). Para a avaliação da função diastólica foram medidas: onda E e A e relação E/A do influxo mitral, tempo de desaceleração da onda E (TD), tempo de duração da onda A (Am), ondas S,D e Ap, AP dur, sendo calculada a diferença entre AP dur e AM (Ap-Am dur), onda diastólica precoce (e’) ao Doppler tecidual do anel mitral e calculada a relação E/e’ em cada uma das quatro regiões do anel mitral, e volume atrial esquerdo máximo (VAE) calculado pelo método de Simpson nos cortes apicais 4 e 2 câmaras, sendo indexado à superfície corpórea (iVAE). Um subgrupo de 84 pacientes foi submetido à ressonância magnética cardíaca (RM) para avaliação da extensão da massa infartada. Foram realizadas dosagens de PCR nos sete primeiros dias e no trigésimo dia do IAM, e dosagens de IL-2, TNF e iso-8; além dos produtos da síntese e degradação do colágeno da MEC [propeptídeo aminoterminal do pró-colágeno tipo-1 (PICP) e telopeptídeo do colágeno tipo 1 (CITP)], na admissão e quinto dia do IAM. Resultados: (1) Não houve diferença estatisticamente significante nos níveis de admissão de PCR, IL-2, TNF, PICP e CITP entre os grupos. Houve rápido aumento da PCR nas primeiras 24 horas, seguido de um aumento menos acentuado, e com pico entre o quarto e quinto dias após início do IAM. Houve redução dos níveis de PCR nos grupos tratados com estatina, de forma dose-dependente (p < 0,0001). (2) No quinto dia após o IAM os níveis de TNF [SS = 26.7 ± 4.6 pg/mL; S40 = 16.7 ± 8.1; S80 = 9.6 ± 4.7 pg/mL ; p = 0.001], IL-2 [SS = 19.9 ± 3.9 pg/mL; S40 = 5.1 ± 4.2; S80 = 2.9 ± 2.1 pg/mL; p = 0.001] e iso-8 [SS = 47.9 ± 6.6 pg/mL; S40 = 32.3 ± 6.4 pg/mL; S80 = 12.9 ± 5.4; p = 0.001] foram significantemente menores no S80. Houve redução da degradação do colágeno com o uso de sinvastatina, proporcional a dose utilizada, refletida pelos níveis de CITP entre o primeiro (SS = 52.5 ± 5.8ng/ml; S40 = 51.3 ± 6.3ng/ml; 51.8 ± 5.9ng/ml; p = 0.78) e quinto dias de admissão (SS = 38.9 ± 9.7ng/ml; S40 = 22.6 ± 8.0ng/ml; S80 = 13.3 ± 6.2ng/ml; p = 0.02). Houve aumento do Delta PICP no grupo SS (16,1 ± 10,7 ng/mL) comparado ao grupo S40 (11,2 ± 11,5 ng/mL) e em ambos quando comparados ao grupo S80 (1,3 ± 13,1 ng/dL; p = 0,007). Essa análise permaneceu significante apos ajuste por idade, gênero e valor basal do PICP (p = 0,011). (3) Houve redução do VDFVE2d, VSFVE2d, VDFVE3d, VSFVE3d e melhora da FEVE no grupo tratado com sinvastatina 80mg. Em análises ajustadas para idade e gênero, o IE3d foi menor nos pacientes tratados com 80 mg/dia do que nos pacientes que receberam 40mg/dia de sinvastatina ou não receberam (0.24 ± 0.05 vs 0.28 ± 0.08 vs 0.32 ± 0.07 p < 0,0001). O mesmo resultado foi observado para o IC3d (4.24 ± 0.81 vc 4.42 ± 1.08 vs 5.78 ± 1.83 ,p < 0,0001). (4) As medidas de e’sep, e’lat, e’sep/lat e e’4anéis foram maiores no grupo tratado com 80mg de sinvastatina (p < 0,001). No subgrupo de pacientes que realizou a RM cardíaca, observamos diferença significante quando analisamos o efeito da sinvastatina na relação E/e’ 4anéis, ajustando-se para a mediana da massa infartada do VE (p = 0.02). Observamos também o efeito da sinvastatina no E/e’ 4anéis, em toda a população estudada, quando ajustado para gênero e idade (p < 0.0001, R=0.146). O VAE e iVAE foram menores no grupo S80 (SS = 52.4 ± 23.3ml vs S40 = 50.4 ± 15.8ml vs S80 = 42.4 ± 11.3ml, p = 0.009; (SS = 29.4 ± 12.9ml/m2 vs S40 = 28.7 ± 11ml/m2 vs S80 = 23.6 ± 6.7ml/m2, p = 0.011, respectivamente). O efeito da sinvastatina no iVAE permanece significante após ajustes para idade e gênero (p = 0.01, R = 0.054). Conclusões: (1) na fase aguda do IAM, o tratamento com estatina reduz a resposta inflamatória, expressa pelos níveis de PCR, IL-2, TNF e iso-8; (2) reduz o remodelamento ventricular e melhora a função diastólica do VE 30 dias após o IAM; (3) reduz a produção e degradação do colágeno da MEC. ______________________________________________________________________________________ ABSTRACT
Effect of Simvastatin on Diastolic Function and Left Ventricular Remodeling in Acute Myocardial Infarction with ST-segment elevation. Background: Although it is abundantly clear that treatment with statins reduces cardiovascular events in primary and secondary prevention, the role of its administration during acute phase of myocardial infarction (MI) remains unclear. The hypothesis of this study was that the early administration of statins may reduce the inflammatory and oxidative activities and thus the degradation of extracellular matrix (ECM) after MI. By inference, we expect that there might be a minor remodeling and better residual systolic and diastolic function of the left ventricle. Objectives: To investigate if the administration of statins in the very acute phase of MI (1) attenuates cardiac remodeling and LV diastolic dysfunction, (2) influences ECM balance. Methods: 155 consecutive patients admitted within 24 hours of onset of symptoms of MI with ST segment elevation and biochemical evidence of myocardial necrosis, were allocated not to receive simvastatin (SS group) or receive 40mg/day (S40 group) or 80mg/day simvastatin (S80 group) during the first seven days. After this period, all patients received simvastatin 20mg/day for three weeks. On the thirtieth day of MI all patients underwent two-dimensional (2D) and three dimensional (3D) echocardiography and measured diastolic and systolic LV volumes (LVEDV and LVESV), LVEF, sphericity index (3dSI) and conicity index (3dCI). For the assessment of diastolic function the following measurements were done: (1) from mitral Doppler flow: early diastole (E), late diastole (A) and E/A ratio was calculated, deceleration time (DT) and duration of the mitral A (Am); (2) from pulmonary venous Doppler flow: systolic (S), diastolic (D), reverse flow (Ap), and reverse flow duration (AP dur), and calculated the difference between AP and dur AM (Ap-Am dur); (3) from mitral annulus tissue Doppler: early diastolic wave (e ') and calculated the E/e' in each of the four regions of the mitral annulus; and (4) maximum left atrial volume (LAV) calculated by Simpson's method in the apical 4 and 2 chambers views, and indexed to body surface area (LAVI). A subgroup of 84 patients underwent cardiac magnetic resonance imaging (MRI) to evaluate the extent of infarcted mass. Serum CRP levels were analyzed in the first seven days and on the thirtieth day of MI. Serum IL-2, TNF, 8-iso and products of collagen synthesis and degradation of ECM [aminoterminal propeptide of procollagen type -1 (PICP) and telopeptide of type 1 collagen (CITP)], were analyzed on admission and the fifth day of AMI. Results: CRP, IL-2, TNF, PICP, CITP, levels on admission did not differ between groups. There was a rapid increase in CRP in the first 24 hours, followed by a lesser increase, with a peak between the fourth and fifth days after the onset of MI. CRP levels were reduced in statin-treated groups in a dose-dependent proportion (p < 0.0001). On the fifth day after, MI plasma levels of TNF (SS = 26.7 ± 4.6 pg/ml; S40 = 16.7 ± 8.1; S80 = 9.6 ± 4.7 pg/ml, p = 0.001), IL-2 (SS = 19.9 ± 3.9 pg/ml; S40 = 5.1 ± 4.2 pg/ml; S80 = 2.9 ± 2.1 pg/mL, p = 0.001) and 8-iso (SS = 47.9 ± 6.6 pg / mL; S40 = 32.3 ± 6.4 pg / mL; S80 = 12.9 ± 5.4, p = 0.001) were significant reduced on S80 group. The attenuation of collagen degradation was proportional to the simvastatin dose, as reflected by CITP levels between the first (SS = 52.5 ± 5.8ng/ml; S40 = 51.3 ± 6.3ng/ml, 51.8 ± 5.9ng/ml, p = 0.78) and fifth days of admission (SS = 38.9 ± 9.7ng/ml, S40 = 22.6 ± 8.0ng/ml; S80 = 13.3 ± 6.2ng/ml, p = 0.02). There were significant increases in PICP levels (fifth less first day) in SS group (16,1 ± 10,7 ng/mL) comparing to S40 (11,2 ± 11,5 ng/mL) and both groups comparing to S80 (1,3 ± 13,1 ng/dL; p = 0,007). This finding remains significant after adjustements for age, gender and PICP levels at first day of admission (p = 0,011). There were significant reductions in LVEDV2d, LVESV2d, LVEDV3d, LVESV3d and improvement in LVEF in the group treated with simvastatin 80mg. Adjusting for age and gender 3dSI was lower in patients treated with 80 mg/day than in those receiving 40 mg daily of simvastatin or no simvastatin (0.24 ± 0.05 vs. 0:28 ± 0:08 vs. 0:32 ± 0:07 p < 0.0001). Same results were observed for 3dCI (4.24 ± 0.81 vs. 4.42 ± 1.08 vs 5.78 ± 1.83, p < 0.0001). The e'sep, e'lat, e'sep / lat and e' 4regions were higher in S80 (p <0,001).The subgroup of patients who underwent cardiac MRI showed significant differences when analyzing the effect of simvastatin on the E/e' 4regions, adjusting to infarcted LV mass median (p = 0.02.), the same was observed for the effect of simvastatin on the E e '4regions analyzing the entire study population, when adjusted for gender and age (p < 0.0001, R = 0.146). LAV and LAVI were lower in S80 (SS = 52.4 ± 23.3ml vs S40 = 50.4 ± 15.8ml vs S80 = 42.4 ± 11.3ml, p = 0.009; (SS = 29.4 ± 12.9ml/m2 vs S40 = 28.7 ± 11ml / m2 vs S80 = 23.6 ± 6.7ml/m2, p = 0.011, respectively). The effect of simvastatin on LAVi remains significant after adjustment for age and gender (p = 0.01, R = 0.054). Conclusions: In the acute phase of myocardial infarction, treatment with statins reduces the oxidative-inflammatory response expressed by levels of CRP, IL-2, TNF and iso-8, attenuates ventricular remodeling and improves LV diastolic function 30 days after MI, and reduces collagen synthesys and degradation.
Description: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Ciências Medicas, 2013.
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